Enfermedad meningocócica
Wilfrido Coronell, MD, PhD1 Marlon Macias, MSc2Cindy
Arteta, MD, MPH, PhD(c)3INTRODUCCIÓN
La enfermedad meningocócica invasora (EMI) es producida por la Neisseria meningitidis (meningococo), una bacteria encapsulada y miembro obligado de la nasofaringe humana en una proporción significativa de individuos sanos, causante de una enfermedad endémica, epidémica, esporádica o de brotes en ciertas regiones del mundo. En algunos casos y por razones desconocidas, la bacteria se propaga desde las vías aéreas superiores hasta la circulación sistémica, donde puede replicarse y diseminarse causando EMI; este mecanismo no ha sido dilucidado completamente en la actualidad. La meningitis y la meningococemia son las presentaciones clínicas más comunes, seguidas de otras presentaciones menos comunes como la neumonía, la endoftalmitis, la artritis, la pericarditis o la miocarditis, entre otras.
La EMI está asociada con una alta tasa de mortalidad en un 50%-80% en los casos no tratados y en ~10%-15% de letalidad incluso en individuos tratados. Es la cuarta patología desde el punto de vista de enfermedades infecciosas,
con una de las mayores tasas de casos fatales (9%-12%) en el mundo, superada solamente por la viruela mayor, influenza aviar y el virus del Ébola. Además, los sobrevivientes sufren secuelas clínicas significativas en un 20%-36% como parálisis, sordera, discapacidad mental, amputaciones, convulsiones, déficit motor y trastornos de aprendizaje. La incidencia de la EMI es mayor en menores de un año de edad, seguido por un pico en los adolescentes y adultos jóvenes, y en menor frecuencia en los adultos mayores de 65 años.
El polisacárido capsular (PSC) del meningococo es su principal factor de virulencia, pero a la vez se utiliza para clasificar al meningococo en doce serogrupos, de los cuales seis (A, B, C, W, X, Y) son responsables de la mayoría de las infecciones meningocócicas invasivas en todo el mundo. El serogrupo más prevalente en el mundo es el B en un 48 ,5%, seguido del C en 21,7%, el W en un 12%, el Y en un 7,2% y el A en un 5%. Sin embargo, los serogrupos varían de acuerdo con el tiempo y las regiones geográficas. Con respecto a lo anterior, el serogrupo A se aisló por última vez en las Américas como causante
1. Pediatra infectólogo, PhD en medicina tropical. Universidad de Cartagena.
2. Biólogo, Magíster en Microbiología. Universidad de Cartagena.
3. Médico, Universidad de Cartagena. Universidad de Chile.
de EMI entre los años 70 y 80, y posteriormente tuvo mayor prevalencia en África; allí, después de la utilización de la vacuna conjugada contra el serogrupo A en forma masiva, su prevalencia disminuyó drásticamente. En América del Norte son prevalentes los serogrupos B, C e Y; en Centroamérica, el serogrupo C; en la región andina de Suramérica, los serogrupos B, C e Y; y en el Cono Sur, los serogrupos B y W. El serogrupo W ha sido el responsable de brotes como el del Hajj en La Meca (Arabia Saudita), el cual se extendió posteriormente a Europa y resto del mundo y fue responsable de los brotes en Brasil, Argentina y Chile entre 2003-2012. En Colombia, la EMI se presenta en casos esporádicos con brotes ocasionales y la incidencia reportada es menor de 1-2/100.000 habitantes. En la actualidad, el serogrupo prevalente es el C, seguido del B.
La epidemiología de la EMI es dinámica, cambiante e impredecible, y amerita una vigilancia continua con el fin de generar conocimientos y datos útiles para su prevención e intervención. Sin embargo, según la Organización Mundial de la Salud (OMS) es una patología subdiagnósticada, con un sistema de vigilancia inadecuado en muchas partes del mundo.
El primer desarrollo en vacunas antimeningocócicas fue a partir del PSC en 1970, las cuales han sido reemplazadas en la actualidad por las vacunas conjugadas. Estas últimas tienen una mayor efectividad en pediatría. Se ha demostrado que las estrategias de prevención, en particular la vacunación, son efectivas para controlar la EMI.
MICROBIOLOGÍA
Meningococo, por qué hay que saber sobre este microorganismo
En primer lugar, las enfermedades meningocócicas describen un espectro de infecciones
causadas por la N. meningitidis, como meningitis, meningococemia, bacteriemia y neumonía bacteriana. En segundo lugar, la EMI se desarrolla rápidamente entre niños y adolescentes sanos y conlleva una alta morbilidad y mortalidad. Tercero, el ser humano es el único huésped para el meningococo, que es miembro frecuente de la faringe posterior. Cuarto, la proporción de portadores varía de acuerdo con los diferentes estados de la vida entre 1%-35%: en la infancia de 4,5%; en etapa escolar de 7,7%; con un pico en la adolescencia de 23,7%; y, posteriormente, se reduce después de los 50 años a 7,8%. Quinto, la relación entre el estado de portador y desarrollo de EMI es un tópico de investigaciones que aún no se ha entendido completamente.
N. meningitidis es una β -proteobacteria gramnegativa, diplococo, del orden Neisseriales y familia Neisseriaceae , descrita por primera vez como un micrococo oval intracelular en una muestra de líquido cefalorraquídeo (LCR) por Marchiafava y Celli en 1884. Tres años después, Anton Weichselbaum realizó el aislamiento del microorganismo, distinguiéndolo del neumococo en LCR, y lo designó como meningitidis diplococo intracelular. El género incluye otra especie patógena como Neisseria gonorrhoeae (gonococo) y comensales como Neisseria lactamica. Es un patógeno estrictamente humano y es el único miembro de la familia que puede expresar una cápsula de polisacárido, que es relevante para su virulencia.
Al ser una bacteria gramnegativa, tiene las características propias de este grupo, además de una cápsula polisacárida compuesta por ácido siálico. La estructura de su pared consta de tres componentes: una membrana interna o citoplasmática; el espacio periplásmico, que contiene el peptidoglicano; y la membrana externa. El meningococo puede subdividirse en serogrupos de acuerdo con los distintos polisacáridos capsulares; 12 serogrupos han sido descritos, de los cuales 6 son los más
comunes causantes de enfermedad invasora (A, B, C, W, X, Y). La membrana interna o citoplasmática está rodeada por una fina y rígida capa de peptidoglicano y por el espacio periplásmico que la separa de la membrana externa. La membrana externa está dividida en una capa interior compuesta por fosfolípidos (fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, cardiolipina y fosfatidato) y una capa exterior formada en su mayoría por el lipooligosacárido (LOS), que actúa como una endotoxina. El LOS está constituido por lípido A y oligosacárido.
En la membrana externa se encuentran distintos tipos de proteínas, conocidas como proteínas de la membrana externa (OMP). Pueden actuar como porinas (PorB y PorA) y regular el flujo de nutrientes y productos metabólicos; como sistema de adhesión: pili o fimbrias, proteínas de opacidad (Opa y Opc) y adhesinas menores (NhhA, App, MspA y NadA).
En función de la reactividad inmunológica de las proteínas de su membrana externa, el meningococo se clasifica en: serotipo PorB (proteínas clase 2-PorB2- y clase 3-PorB3); serosubtipo PorA (proteínas clase 1) e inmunotipos (L1-L12), según la reactividad de los anticuerpos monoclonales a los lipopolisacáridos de dicha membrana. El genoma del meningococo codifica entre 1900 a 2300 genes, un tamaño entre 2,0-2,3 Mb, 90% de homología con N. gonorrhoeae y N. lactamica Para que el meningococo invada al hospedero, hace gala de diversos factores de virulencia que revisaremos a continuación.
Factores de virulencia
La virulencia de N. meningitidis está relacionada con la expresión de la cápsula, el genotipo subyacente y la expresión de otras estructuras superficiales que usa para adherirse e invadir el epitelio humano y las células endoteliales, igualmente para evadir la respuesta inmune del huésped.
Pili o fimbria
Orgánulos complejos de proteínas de la membrana externa que se extienden a varios miles de nm de la superficie celular, permiten la unión inicial del meningococo a las células y están asociados con la motilidad y participación en el proceso de invasión del meningococo, atravesando la capa de moco y formando microcolonias. Los pilis pertenecen a la familia tipo IV y actúan mediando la adhesión a las células epiteliales y endoteliales, la autoagregación y la reorganización de la membrana plasmática.
Lipooligosacárido
Es análogo a los lipopolisacáridos (LPS) de bacilos entéricos gramnegativos. Es el principal componente de la membrana externa y sus diferencias establecen el inmunotipo. El LOS es importante en la adherencia y la colonización de las células epiteliales en la nasofaringe, al igual que en la patogénesis de la meningitis y la sepsis fulminante (por su estructura Lípido A); además, es crucial en la vía de señal TLR-4. Permite clasificar a las cepas de meningococo en 12 inmunotipos (L1L12), y dentro de estos los inmunotipos L3, L7, L9 están más relacionados con la EMI. La adición del ácido siálico en forma terminal al LOS contribuye a resistir el complemento y la fagocitosis por las células dendríticas.
Porinas de membrana
Son proteínas de membrana externa (PME) y actúan formando poros; se clasifican en PorA (proteína de clase 1) y PorB (proteína de clase 2 o 3- PorB2, PorB3). Son blancos de los anticuerpos bactericidas humanos, en especial la PorA. PorB es la principal y se inserta en la membrana e induce la entrada de calcio, la activación de TLR-2 y la apoptosis celular. PorA es el principal objetivo de las vacunas de vesícula de membrana externa. Por intermedio de la PorA y la PorB, el meningococo
puede clasificarse en serosubtipo y serotipos, respectivamente. La PorB interactúa con la membrana externa mitocondrial e inhibe la liberación del citocromo c y la activación de la vía intrínseca de la apoptosis, lo que facilita las etapas iniciales de la patogénesis.
Cápsula de polisacáridos
Es esencial en la supervivencia del meningococo en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Altamente cargada e hidrofílica, protege de la fagocitosis y de la actividad bactericida mediada por el complemento, previene, además, la formación de anticuerpos efectivos, disminuye la activación de la vía clásica y alterna y evita la formación del complejo de ataque a la membrana; por esto, las cepas invasoras son encapsuladas. El polisacárido capsular determina el serogrupo. Se han definido 12 serogrupos (A, B, C, E, H, I, K, L, W, X, Y y Z), pero 6 (A, B, C, W, X y Y) tienen el mayor potencial patogénico ya que producen más del 90% de las infecciones en el mundo.
La cápsula del serogrupo A está formada por N -acetilmanosamina-1-fosfato; y las cápsulas de los meningococos B y C están formadas por homopolímeros de ácido siálico unidos por α 2-8 y α 2-9, respectivamente. En los humanos existe una forma común de ácido siálico, el ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ac), el cual es importante para el reconocimiento intercelular e intermolecular. El meningococo incorpora el Neu5Ac en su cápsula de polisacárido haciéndose menos visible al sistema inmune del hospedero; por cierto, la estructura de la cápsula del meningococo B es idéntica a un componente de las moléculas de adhesión neural fetal humano (N-CAM).
Evasión del sistema inmune
El meningococo ha evolucionado sus mecanismos para cambiar sus componentes de superficie. Esto se lleva a cabo mediante la
variación antigénica/estructural por intercambio alélico de genes, fragmento de genes importados de ADN neisserial, de su ambiente o la recombinación intragénica, lo cual resulta en una variación de las estructuras de superficie. Estos genomas contienen múltiples copias de ciertos genes como opa y pil. Otra forma es mediante un proceso que involucra la expresión de genes on/off
Transmisión y colonización
La prevalencia de la colonización del meningococo varía en función de diversos factores tanto del huésped como ambientales. La transmisión está dada por contacto directo o inhalación de gotas de secreción respiratoria o saliva. Esta adquisición puede ser transitoria, permanecer como portador asintomático o resultar en enfermedad invasiva. La colonización es un evento que brinda inmunidad contra el organismo; la enfermedad meningocócica usualmente ocurre de 1 a 14 días después de la adquisición. El tamaño del inóculo bacteriano es desconocido, pero con base en el conocimiento de la infección por N. gonorrhoeae podría ser 103 -10 4
La bacteria penetra la barrera mucosa del tracto respiratorio superior, se une por medio del pili tipo IV a los receptores de células en la nasofaringe CD46, luego se producen una serie de interacciones que resultan en la multiplicación y la agregación de la bacteria formando microcolonias y, posteriormente, el daño de la superficie del epitelio. El paso crítico de colonización a invasión sistémica depende de una modificación postranslacional del pili tipo IV. En el transcurso de 4 horas, se sintetiza una enzima (pilin fosfotransferasa) que altera la carga del pili, lo cual promueve la desagregación de la bacteria, permite que se una a nuevas células de la mucosa (incluyendo otro humano) e invada el epitelio mucoso para la diseminación sistémica.
La portación del meningococo se ve afectada por la edad, el contacto personal íntimo, el hacinamiento (bares, dormitorios) y la exposición al tabaco. El daño del tracto respiratorio por coinfecciones (micoplasma e influenza, entre otras), baja humedad, superficie mucosa seca y trauma inducido por polvo predispone a la portación y a enfermedades meningocócicas.
De la colonización a la invasión
La principal ruta de transmisión es el contacto persona a persona a través de las gotitas respiratorias de portadores asintomáticos o de personas con EMI. Una vez que llega a la mucosa nasal, el meningococo usa varios mecanismos de defensa, como reducir la exposición de los antígenos de superficie y producir una mayor cantidad de vesículas de membrana externa para engañar al sistema de defensa humano: la inmunoglobulina A (IgA) secretora. El proceso de adhesión a las células epiteliales es llevado a cabo por diferentes proteínas: la principal es pili E , que tiene como receptor al CD46; las integrinas 1 y 2 y la adhesina A de la Neisseria (NadA), la cual es expresada por el 50% de las cepas patógenas y solo por el 5% de las cepas que colonizan; la proteína de adhesión y penetración (App), la cual es expresada por las cepas invasivas, mientras que en las cepas que colonizan se encuentra el homólogo MspA.
Estos mismos receptores, que son utilizados por la bacteria para adherirse al epitelio respiratorio, le permiten cruzar el endotelio de los capilares y llegar a la circulación. Es en este lugar donde los LOS inducen en los fagocitos la liberación de citocinas proinflamatorias como IL-6, FNT- α , especies reactivas de oxígeno (ERO), óxido nítrico (NO), receptor tipo toll 4 (TLR-4), activación del complemento y la cascada de coagulación, lo que resulta en daño endotelial, incremento de la permeabilidad capilar, necrosis de tejidos periféricos y falla multiorgánica, además de aumentar la posibilidad de atravesar las barreras endoteliales.
Existe una relación directamente proporcional entre los niveles circulantes de LOS y la tasa de mortalidad por EMI.
La bacteria evade a esta respuesta inmune, a la lisis mediada por el complemento y a la opsonofagocitosis gracias al polisacárido capsular. Así mismo, puede unirse a reguladores negativos del complemento, lo cual influye en la supervivencia en sangre por intermedio de la proteína de unión al factor H (fHbp, factor H-binding protein), la cual es expresada en todas las cepas de meningococo y recluta al factor H y la PorA, que se une a C4bp (C4-binding protein), encargado de regular el C4.
La razón por la cual la bacteria pasa de colonizar a invadir o por qué ocurre en ciertos individuos y no en otros aún está por esclarecerse; sin embargo, se plantea la hipótesis de la influencia del polimorfismo genético humano, así como el potencial patogénico de la bacteria, ya que no todos los meningococos presentan los mismos factores de virulencia.
Meningitis
La barrera hematoencefálica (BHE) es atravesada por la bacteria a través de varios mecanismos:
1. Transporte transcelular (transcitosis): donde el meningococo pasa a través de las uniones de las células endoteliales, es decir, hay una internalización de la bacteria en las células endoteliales.
2. Paracelular: el paso a través de la apertura de las uniones fuertes (tight junctions). Está dado por las citocinas proinflamatorias inducidas por LOS del meningococo, las cuales generan un efecto citopático en las células endoteliales, probablemente por alteración de las uniones intercelulares.
3. Fagocitos infectados: es el transporte facilitado del meningococo por los leucocitos (caballo de troya).
Luego de atravesar la BHE, el meningococo interactúa con las células que recubren las leptomeninges y provoca una reacción inflamatoria en las meninges. La meningitis acompaña hasta un 63% a la bacteriemia.
Meningocócemia
Otra forma severa de la enfermedad, la sepsis y el choque séptico; es causada por la rápida multiplicación del meningococo en la sangre, lo cual puede conllevar trombosis, fragilidad capilar, insuficiencia cardíaca y púrpura fulminans. Esta última se puede observar en las primeras etapas de la infección sanguínea.
Se cree que la forma clínica de la enfermedad meningocócica refleja, principalmente, la carga bacteriana. Cuando la presentación más predominante es la meningitis, se considera que la carga bacteriana en sangre es leve a moderada, lo que permite a la bacteria interactuar con los capilares periféricos causando pocas lesiones purpúricas localizadas, mientras que la interacción con las células endoteliales del cerebro permite la invasión de las meninges. Por otro lado, en la meningocócemia, donde predomina una carga bacteriana elevada, las células endoteliales periféricas son colonizadas por el meningococo de una forma masiva, lo que conlleva un incremento de la permeabilidad vascular y se asocia con una trombosis extensiva y púrpura; en este caso, la bacteria también invade las meninges, pero predomina la clínica de choque séptico asociado con lesiones purpúricas y púrpura fulminans.
Factores de riesgo para la EMI
Edad
Varios estudios han demostrado la relación directa entre la colonización faríngea por meningococo y la edad hasta principios de la adultez. En infantes, esta prevalencia es entre 1,8%-5%; en escolares es 6,9%; y, después de
los 15 años, la portación se incrementa rápidamente alcanzando un 32,7% en personas entre 20 y 24 años de edad. Después de los 25 años, disminuye progresivamente cerca de un 10%. En un análisis de regresión logística, se encontró que tener una edad entre 15-24 años aumentó el riesgo de estar colonizado por meningococo 13,55 veces (odds ratio [OR] ajustado; intervalo de confianza [IC] del 95% 4,52-40,58), mientras que para los mayores de 24 años fue 3,56 veces (OR ajustado; IC del 95% 1,21-10,42). Una revisión de la literatura sobre la portación de N. meningitidis en países de bajos y medianos ingresos reportó una prevalencia de la portación nasofaríngea en países asiáticos entre 1,4% (en Nepal) hasta 37% (en Malasia), y en América de 1,6% (en México) hasta un 9,9% (en Brasil).
En Colombia en 2015, se realizó un estudio en la ciudad de Bogotá que reportó una prevalencia del 6,9%. Igualmente, un estudio realizado en la ciudad de Cartagena entre 2019-2020, sobre la portación nasofaríngea, encontró una prevalencia de 1,9%; lo relevante de este estudio es que se aisló el serogrupo A en la portación.
En los recién nacidos y lactantes se presenta una inmunidad natural contra la enfermedad meningocócica dada por la presencia de N. lactamica. Existe una relación inversa entre la portación del comensal N. lactamica y N. meningitidis. El mecanismo de esta relación no está bien dilucidado, pero no se debe a la protección cruzada de anticuerpos, ya que los primeros años de vida la presencia elevada de colonización por N. lactamica precede el desarrollo de anticuerpos bactericidas naturales contra el meningococo.
La presencia de N. lactamica reduce la portación de meningococo, tal como demuestra un estudio de cohorte realizado en estudiantes universitarios del Reino Unido, donde la inoculación de N. lactamica redujo la colonización de meningococo de 24,2% a 14,7% e inhibió una
nueva adquisición hasta por 16 semanas. Los autores proponen que esta bacteria comensal podría ser una nueva estrategia de prevención para suprimir los brotes de meningococo, por medio de inmunidad natural.
Los adolescentes son un grupo de alto riesgo para la portación y, actualmente, para la EMI. Tasas mayores de incidencia de EMI en los adolescentes frente a otros grupos etarios se han reportado en diferentes partes del mundo, desde 0,48 hasta 3,1 por cada 100.000 habitantes. Lo relevante en este grupo etario es la presentación atípica de la EMI, con un compromiso gastrointestinal (dolor abdominal, náuseas, diarrea y vómitos) asociado al serogrupo W, como se ha demostrado en el Reino Unido y en Chile, al ST11 (CC11), con un comportamiento clínico más agresivo y mayor mortalidad. Ser adolescente entre los 20-24 años de edad y fumador es catalogado como un factor de riesgo inespecífico mayor para EMI.
Sexo
Diferentes estudios sostienen que hay un mayor riesgo de la enfermedad meningocócica en hombres que en mujeres debido a las diferentes actividades que suelen estar expuestos. Los hombres tienen 2,18 veces (OR ajustado; IC del 95% 1,34-3,54) más riesgo de estar colonizados con meningococo. Otros autores no han encontrado dicha asociación.
Exposición al humo del tabaco
Una revisión sistemática encontró que la exposición al humo en forma pasiva duplica el riesgo de enfermedad meningocócica invasiva (OR 2,18; IC del 95% 1,63-2,92). La exposición al humo durante el embarazo incrementa tres veces el riesgo de enfermedad meningocócica y después del parto el riesgo se incrementa dos veces (OR 2,26; IC del 95% 1,54-3,31). Esto puede deberse a que la exposición sistémica al humo del tabaco reduce las defensas de la mucosa nasofaríngea
contra potenciales patógenos. Fumar entre 6 y 10 cigarrillos al día incrementa el riesgo 1,69 veces de ser colonizado por meningococo y el ser fumador pasivo lo incrementa (OR) 1,17 veces (1,05-1,30).
Condiciones
de multitud o hacinamiento
Varios estudios han demostrado que las condiciones de multitud o hacinamiento favorecen la transmisión del patógeno; por ejemplo, besar a dos personas (OR 1,25; IC del 95% 1,00-1,57) o tres personas en una semana (OR 2,00; IC del 95% 1,44-2,78) y asistir a clubes nocturnos tres veces por semana (OR 1,84; IC del 95 1,52-2,21). La transmisión se da a través del contacto directo y por gotas procedentes de secreciones orales/respiratorias mayores a 5 micras; es decir, se requiere un contacto directo entre la fuente y el huésped susceptible.
En Colombia, la EMI se presenta en forma de brotes epidémicos. En 2017, se presentaron 10 brotes en el territorio colombiano; 7 de ellos fueron en las fuerzas militares y 2 en personas privadas de la libertad (cárceles). En el 2018, 6 brotes epidémicos fueron reportados; 3 de ellos en las fuerzas militares y 1 en personas privadas de la libertad.
Riesgo ocupacional
Los profesionales de la salud (médicos, enfermeras, paramédicos, bacteriólogos) tienen un mayor riesgo de colonización y de desarrollo de EMI, debido a la exposición con secreciones respiratorias de casos invasivos y la manipulación de muestras clínicas o cultivos sin el cumplimiento de las medidas de precaución estándar (aislamiento) adecuadas. Los microbiólogos tienen una tasa de incidencia de 13 casos por 100.000 personas/año, con un riesgo para EMI de 184 veces más que la población general. Martínez y colaboradores en Cuba encontraron que el 8% de los trabajadores de producción biofarmacéutica eran portadores de meningococo,
siendo la portación de meningococo serogrupo B (MenB) del 77,8%. Así mismo, en estudiantes de primer año de medicina, aproximadamente el 16% estaban colonizados por N. meningitidis.
Otros grupos poblacionales de riesgo para EMI son los pacientes bajo tratamiento de anticuerpos monoclonales como eculizumab/ ravulizumab, los cuales tienen un riesgo casi 2000 veces mayor de desarrollar EMI que la población general. Los pacientes con VIH entre 25-64 años de edad tienen una tasa de incidencia de 3,5 casos por 100.000 personas/ año y tienen 5 veces más riesgo de EMI que la población general.
Colombia
Actualmente, en Colombia, los datos suministrados por el Instituto Nacional de Salud (INS) reportan que el grupo etario más afectado por N. meningitidis es el de 15-29 años, seguido por los menores de 12 meses de edad y en tercer lugar los de 30-40 años. El serogrupo prevalente en la actualidad es el C, seguido por el serogrupo B, con una tasa de letalidad en menores de 5 años de 66% durante 2022. Los departamentos de mayor reporte de N. meningitidis en orden de frecuencia son Bogotá (Cundinamarca), Antioquia, Valle y Bolívar.
Prevención
La importancia de prevenir la enfermedad meningocócica es disminuir su alta mortalidad y morbilidad y el gran impacto emocional sobre los niños, la familia y la comunidad. Un progreso sustancial se ha visto en el manejo y la prevención de esta patología por la generación de nuevas vacunas; sin embargo, el desarrollo de políticas de inmunización específicas para meningococo requieren una comprensiva labor de datos de vigilancia basados en el laboratorio. La vigilancia basada en cultivos tiene la ventaja de permitir determinar el serogrupo y las características genotípicas y fenotípicas de
los aislamientos, pero los cultivos bacterianos conducen a una subestimación de la carga de enfermedad. En Brasil, incorporar la reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR) en los cultivos de meningitis bacteriana negativos como medida de vigilancia de salud pública incrementó la detección de S. pneumoniae un 52% , N. meningitidis un 85% y H. influenzae un 20%.
En algunas partes del mundo, la vigilancia de la EMI está basada en la definición de casos clínicos, particularmente en los países pobres en vías de desarrollo. En los escenarios o lugares donde las fuentes de laboratorio son limitadas, el diagnóstico de los casos clínicos puede ser la base de la mayoría de estos reportes. Teniendo en cuenta las debilidades de los sistemas de vigilancia, es necesario conocer y entender cuál es la verdadera carga global de la enfermedad meningocócica para el desarrollo de estrategias apropiadas para su prevención.
Existen diferentes vacunas contra el meningococo según la estructura o componente bacteriano utilizado: de polisacáridos capsulares, de polisacáridos capsulares conjugados y de proteínas de membrana externa.
Vacunas polisacarídicas
Hay tanto vacunas monovalentes para los serogrupos A y C, como vacuna bivalente (AC) y cuadrivalente (A, C, Y, W) polisacarídicas licenciadas en los países desarrollados. Las vacunas polisacarídicas de meningococo permiten una respuesta inmune independiente de las células T. En general, estas vacunas son poco inmunogénicas en niños menores de 2 años, no inducen memoria inmunológica ni inmunidad cruzada, no erradican el estado de portación nasofaríngeo y no tienen adyuvantes. No presentan inmunidad de rebaño ni efecto booster o amplificador o de refuerzo, ni sobre el estado de portador, y los títulos de anticuerpos bactericidas del suero declinan rápidamente.
Vacunas conjugadas
La conjugación del polisacárido del meningococo a una proteína transportadora resulta en una respuesta de la inmunidad dependiente de las células T, lo que lleva a un aumento en la concentración de anticuerpos en lactantes y al desarrollo de una respuesta de la memoria en la reexposición. Tres vacunas conjugadas monovalentes contra el serogrupo C, una conjugada monovalente contra el serogrupo A y 4 cuadrivalentes conjugadas (A, C, Y, W) tienen licencia y están disponibles en la actualidad. Las tres vacunas monovalentes conjugadas contra el serogrupo C están disponibles en Europa, Australia, Canadá y en países de América Latina actualmente.
La vacuna conjugada de meningococo C fue la primera vacuna introducida en el Reino Unido en 1999 sobre la base de seguridad e inmunogenicidad. Se implementó en el plan ampliado de inmunización (PAI) en el esquema a los 2, 3 y 4 meses de edad y un refuerzo a los niños menores de 18 años. La vacuna monovalente contra el serogrupo A fue precalificada en junio de 2010 por la OMS y está siendo introducida en los servicios de salud de Burkina Faso, Mali y Nigeria.
Las vacunas de polisacáridos capsulares conjugadas generan una respuesta dependiente de los linfocitos T, lo cual confiere múltiples ventajas inmunológicas sobre las vacunas de polisacáridos, incluyendo inducción de la inmunidad de rebaño, capacidad para estimular la memoria inmunológica, falta de inducción de hiporrespuesta, válida para la administración en menores de 1 año, prevención del estado de portación nasofaríngea, no contienen adyuvantes, protección por 5-10 años aproximadamente. Cabe resaltar que no se han desarrollado vacunas para el serogrupo X.
Cuatro vacunas conjugadas cuadrivalentes tienen licencia, una conjugada a CRM-197 (MCV4CRM), otra al toxoide diftérico (MCV4-DT) y
dos conjugadas al toxoide tetánico (MCV4-TT) ( Tabla 1). Todas protegen contra los serogrupos A, C, W, Y. Las últimas recomendaciones para el inicio del esquema de vacunación para la MCV4-DT es inicio del esquema a partir de los 9 meses de edad; el esquema recomendado es entre 9-23 meses de edad, dos dosis. Para la vacuna MCV4-CRM197 el inicio de esquema es a partir de los 2 meses de edad; los esquemas recomendados son 2+1 o 3+1. Las otras dos vacunas conjugadas unidas al TT tienen los siguientes esquemas: inicio a las 6 semanas de vida con esquemas 3+1 o 2+1 e inicio a los 12 meses. El perfil de seguridad de estas vacunas es comparable.
Vacuna contra el serogrupo B del meningococo
El desarrollo de la vacuna contra el serogrupo B ha sido lento debido a que el polisacárido capsular es estructuralmente similar al ácido siálico expresado en el tejido neuronal humano, el cual podría funcionar como un autoantígeno. Los anticuerpos contra la cápsula del serogrupo B reaccionan in vitro contra las moléculas de adhesión de las células neuronales del cerebro fetal. El polisacárido del serogrupo B no genera anticuerpos bactericidas, por lo cual el desarrollo de vacunas contra el este serogrupo se han focalizado sobre las proteínas de la membrana externa del meningococo.
La vacuna cubana OMV-BC ha sido extensamente usada por más de 20 años e incluida en el programa de inmunización nacional en Cuba desde 1991. Esta vacuna ha controlado la EMI en dicho país con una disminución de la morbilidad del 93% y de la mortalidad del 98%; igualmente, ha sido usada en otros países de Latinoamérica. La respuesta inmune específica de esta vacuna está dirigida contra la proteína de porina PorA y no contra el polisacárido capsular.
La vacuna OMV es útil para el control de brotes epidémicos, pero en vista de la amplia diversidad antigénica de PorA en cepas del
Tabla 1. Vacunas polisacáridas conjugadas cuadrivalentes antimeningocócicas
Datos generales MenACWYCRM197 MenACWY-TD MenACWY-TT MenACWY-TT
Adyuvantes NO NO NO NO
Edad de inicio de esquema/ hasta cuando está indicada
Esquemas sugeridos < 6 meses
2 meses/55 años o sin límite de edad 9 meses/55 años 6 semanas de vida/ sin límite de edad 12 meses de edad/ sin límite de edad
2 + 1 y 3 + 1 No aplica 3 + 1 y 2 + 1 No aplica
Esquemas > 6 meses < 1 año 1 + 1 1 + 1 1 + 1 No aplica
Cuántas dosis entre 1-2 años 2 2 1 1
Cuántas dosis > 2 años 1 1 1 1
Duración de anticuerpos ~5 años ~5 años ~10 años ~3 años
Coadministración
Con: PCV13, rotavirus, fiebre tifoidea, hepatitis A, hexavalente, fiebre amarilla, sarampión/ rubeola/paperas (SRP), MenC, SRP más varicela (SRPV), rabia, 4CMenB, varicela, DTaP, VPH4, varicela, encefalitis japonesa.
DTaP, hepatitis A, SRP, SRPV, varicela, fiebre tifoidea. No administrar con PCV13, sino 4 semanas después.
PCV10, PCV13, SRP, SRPV, hepatitis A, hexavalente, VPH2.
SRP, varicela, PCV13, hexavalente, DTaP, VPH4.
MenC: Meningococo serogrupo C; DTaP: vacuna contra difteria, tétanos, tos ferina; HPV4-2: vacuna contra el virus del papiloma humano.
Fuente: Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica (SLIPE). Enfermedad meningocócica en la adolescencia [Internet]. 2021. Disponible en: https://slipe.org/web/wp-content/uploads/2022/04/Publicacion-meningococo.pdf
serogrupo B que causan enfermedad endémica, no es útil para escenarios no epidémicos. Las vacunas de proteínas de membrana externa desarrolladas inicialmente mostraron datos de eficacia y efectividad heterogéneas, desde un 51% en Chile hasta un 83% en Cuba.
En la actualidad, se han aprobado dos vacunas recombinantes para la protección contra la enfermedad endémica por el serogrupo B. Una contiene dos variantes o subfamilias de una misma proteína, la de unión del factor H (FHbp), aprobada en octubre de 2014 por la
Food and Drug Administration (FDA) para individuos entre los 10 y 25 años de edad, y la diseñada por la tecnología de vacunología reversa, la cual contiene 4 proteínas distintas (4CMenB): NadA, antígeno de unión a la heparina de la Neisseria (NHBA-GNA1030), la proteína de unión al factor H (fHbp-GNA2091) en combinación con la proteína de membrana OMV (PorA 1.4 (NZ OMV), aprobada en Europa, Australia y Canadá para individuos a partir de los 2 meses de edad. Ambas vacunas tienen un mayor cubrimiento contra las cepas circulantes del serogrupo B en el mundo y generan anticuerpos bactericidas y protección cruzada contra los serogrupos C, W, X, Y. La vacuna 4CMenB induce protección contra N. gonorrhoeae. Ninguna de las dos, hasta la fecha de publicación de este documento, previenen la portación nasofaríngea del meningococo.
Con respecto a la vacunación contra el meningococo, la OMS recomienda incluir dentro del PAI estas vacunas cuando la incidencia de la EMI en el país sea intermedia, es decir, 10/100.000 habitantes o alta > 10/100.000 habitantes. Sin embargo, cuando la incidencia es baja en el
país, la recomendación es vacunar a los grupos de riesgo. Una de las estrategias más efectivas reportada para prevenir la EMI y disminuir el número de casos es vacunar a los adolescentes y a los lactantes.
En América latina, solo 4 países incluyen en su PAI las vacunas contra el meningococo (Tabla 2): Cuba usa la vacuna de proteína de membrana (MenBC) para los lactantes de 3-5 meses; Brasil utiliza la vacuna conjugada monovalente contra el serogrupo C en lactantes a los 3-5 y 12-15 meses y la vacuna polisacárida conjugada cuadrivalente (ACYW) en adolescentes de 11-12 años; Argentina utiliza la vacuna polisacárida conjugada cuadrivalente (ACYW) en los lactantes (esquema 3-5 y 15 meses) y en adolescentes de 11 años; y Chile pone la vacuna polisacárida conjugada cuadrivalente (ACYW) a los lactantes de 12 meses.
Se debe tener en cuenta que los grupos de riesgo, como los pacientes oncológicos, trasplantados de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos, pacientes con inmunodeficiencias primarias, VIH, enfermedad falciforme
Fuente:
y los asplénicos, tienen indicación para la aplicación de vacunas antimeningocócicas.
Las siguientes vacunas pentavalentes contra el meningococo están a la espera para recibir licencia: la vacuna MenACWYX (AX unida al TT y CWY unidas al CRM197 ) y la vacuna MenACWYB.
Otra medida de prevención general es la profilaxis posexposición (quimioprofilaxis), indicada en contactos estrechos o de alto riesgo ( Tabla 3).
CONCLUSIÓN
La EMI es impredecible en el tiempo y geográficamente; es una patología subdiagnósticada con un impacto en todos los grupos etarios,
pero principalmente en los menores de 5 años y los adolescentes/adultos jóvenes debido a una mayor tasa de incidencia y mortalidad. El serogrupo C el más frecuente en Colombia, seguido del B y el W, este último ha venido en aumento en los últimos años en el Cono Sur (Chile, Argentina); el serogrupo C/Y es el más frecuente en Centroamérica; el B/C en la región andina; el C en Brasil, y el B/W en el Cono Sur.
Es importante conocer la tasa de incidencia de EMI por grupo etario, tasa de mortalidad y distribución de serogrupos. Sin embargo, en esta patología la mayoría de sus datos epidemiológicos se obtienen por vigilancia pasiva y centinela, la cual está establecida en casi la totalidad de Latinoamérica y muchas partes del mundo. Definitivamente, la vacunación es la mejor estrategia de prevención.
Tabla 3. Profilaxis posexposición (quimioprofilaxis)
Antibiótico/ edad del paciente
Rifampicina
- < 1 mes - > 1 mes
Dosis
- 5 mg/kg, oral cada 12 h - 15-20 mg/kg (máximo 600 mg) por vía oral, cada 12 h
Duración Eficacia (%) Comentarios
- 2 días - 2 días
- 90-95 - Consultar con un experto (infectólogo) - Tener en cuenta la interferencia de medicamentos
Ceftriaxona - < 15 años - > 15 años - 125 mg (IM) - 250 mg (IM) - 1 sola dosis - 1 sola dosis - 90-95 - 90-95 - Diluir con lidocaína al 1% para disminuir el dolor de la aplicación IM
Ciprofloxacina
- > 1 mes - 20 mg/kg (máximo 500 mg por vía oral) - 1 sola dosis - 90-95
Azitromicina - 10 mg/kg (máximo 500 mg) - 1 sola dosis - 90 - No se recomienda de manera rutinaria
IM: intramuscular.
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