Enfermedad neumocócica.
Juan Gonzalo Mesa, MD1 Claudia Beltrán-Arroyave, MD2INTRODUCCIÓN
Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) es un coco grampositivo, alfa hemolítico, encapsulado, formado en pares o cadenas cortas, que forma parte del grupo de bacterias “exigentes” por su difícil recuperación en los cultivos. Se han identificado más de 90 serotipos con variaciones en la prevalencia que dependen del período de implementación de las vacunas, y algunos de ellos están estrechamente relacionados con la gravedad como los serotipos 3A, 6A y 19A.
Se considera como enfermedad neumocócica invasiva (ENI) a la infección por S. pneumoniae confirmada a partir del cultivo de un líquido o tejido estéril, como líquido cefalorraquídeo, pleural, peritoneal o procedente de hemocultivos. Se han definido algunos factores de riesgo para ENI como la edad en los extremos de la vida (menores de 2 años y mayores de 65 años), hacinamiento o contacto estrecho intradomiciliario (hogares
geriátricos, guarderías), diabetes, enfermedad pulmonar crónica, síndrome nefrótico, hemoglobinopatías, cardiopatías, inmunosupresión por cáncer, inmunodeficiencias primarias y secundarias, entre otras. Sin embargo, la infección neumocócica puede ocurrir en pacientes previamente sanos y en cualquier momento del ciclo vital.
Durante muchos años, previo a la introducción de la vacunación, el neumococo junto a Haemophilus influenzae tipo B fueron la principal causa de infección bacteriana grave en los niños, con una alta mortalidad y secuelas. A pesar del impacto de las vacunas en la disminución de la incidencia, la carga de la enfermedad por neumococo permanece alta; se estima una mortalidad anual de 300.000 niños a nivel global según la Organización Mundial de la Salud (OMS). Esto puede ser explicado por la inequidad en la disponibilidad de vacunas, las bajas coberturas y la circulación de serotipos no incluidos en las vacunas disponibles.
1. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas. Clínica Las Américas AUNA. Hospital General de Medellín.
2. Pediatra especialista en enfermedades infecciosas. Departamento de Pediatría, Universidad de Antioquia. Clínica El Rosario, Clínica del Prado, Medellín.
Aspectos claves para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento
FISIOPATOGENIA
S. pneumoniae ingresa a la vía respiratoria por inhalación y se adhiere a las células epiteliales de la nasofaringe a través de múltiples ligandos o proteínas de unión, que, además, facilitan su movilización a través del epitelio respiratorio. Tiene la capacidad de producir biopelículas en el tracto respiratorio superior y de invadir mediante estructuras de la pared celular, como adhesinas y citotoxinas. Los polisacáridos de la cápsula bacteriana son los que definen los serotipos y son el principal factor de virulencia que, además, impide la activación del complemento y la fagocitosis. La neumolisina desempeña un papel muy importante en la fisiopatología, ya que es una citotoxina que promueve la replicación bacteriana intraalveolar, la penetración al intersticio y la diseminación al torrente sanguíneo.
El ácido teicoico y el peptidoglicano de la estructura celular de la bacteria inducen una respuesta inmunológica intensa que promueve la migración leucocitaria, la liberación de citocinas y el aumento de la permeabilidad endotelial. Este efecto no solo ocurre con la bacteria intacta sino también se activa por fragmentos de la pared celular luego de la lisis bacteriana, lo cual explica el comportamiento clínico de algunos pacientes con ENI en los cuales persiste la respuesta inflamatoria a pesar del tratamiento antibiótico adecuado.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El espectro clínico de las infecciones por neumococo es amplio, lo más frecuente son las infecciones del tracto respiratorio como otitis media aguda, sinusitis y neumonía, pero puede presentarse enfermedad invasiva en otros sistemas que cause meningitis, osteomielitis, peritonitis, artritis séptica, bacteriemia y sepsis. La colonización nasofaríngea ha sido relevante no solo en la transmisión de la enfermedad, sino también en la selección de la resistencia.
Por el papel fisiopatológico de los virus en neumonía, ya que se han descrito como un factor de riesgo para esta entidad particularmente el virus sincitial respiratorio y la influenza, la fiebre puede presentar un comportamiento bifásico.
Las manifestaciones clínicas de la neumonía por neumococo no difieren de las que se presentan con otros microorganismos, incluyen tos, fiebre, taquipnea, debilidad, retracciones intercostales e hipoxemia. En los hallazgos radiológicos se observa frecuentemente un compromiso lobar único, pero también se puede encontrar neumonía con compromiso multilobar. La tasa de complicaciones es alta; en algunos reportes de la literatura científica hasta un 80% de los pacientes presentan derrame pleural, 50% empiema, 30% neumonía necrosante, 20% neumatocele y 5% absceso pulmonar. También se han descrito niños con complicaciones extrapulmonares como el síndrome hemolítico urémico.
El neumococo es uno de los principales agentes etiológicos de la meningitis bacteriana, incluso en el sistema de vigilancia colombiano ha sido el microorganismo más frecuente en los últimos años. Usualmente, los niños con meningitis presentan un pródromo de síntomas respiratorios con posterior aparición de signos meníngeos, fiebre, convulsiones, alteración del estado mental e irritabilidad. Los factores de riesgo principales para la meningitis por neumococo son edad menor de 6 meses, inmunosupresión, ausencia de vacunación y déficit del complemento. Las complicaciones en meningitis incluyen el aumento de la presión intracraneal, el edema cerebral, la pérdida auditiva, la vasculitis y la efusión subdural. La tríada meningitis, endocarditis y neumonía es conocida como el síndrome de Austrian.
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO
El diagnóstico de las infecciones por S. pneumoniae depende del sistema u órgano
Enfermedad neumocócica. Aspectos claves para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento
comprometido. En la ENI se puede obtener el aislamiento del microorganismo a partir del cultivo de un líquido o tejido estéril, o detectar a partir de pruebas moleculares; sin embargo, en la otitis media aguda, la sinusitis y la neumonía usualmente el diagnóstico se da a partir de manifestaciones clínicas, radiológicas y bajo consideraciones epidemiológicas para definir la probabilidad de infección.
En el abordaje de un paciente con infecciones por neumococo, se requiere la determinación de factores de riesgo para neumococo resistente a la penicilina, que son: uso previo de antibióticos en los últimos tres meses, otitis media a repetición, inmunosupresión y ausencia de vacunación contra neumococo, ya que esta última ha sido una estrategia con alto impacto no solo en la disminución de la carga de la enfermedad, sino en la resistencia bacteriana al cubrir los serotipos asociados con la resistencia antibiótica.
El tratamiento antibiótico se basa en el uso de antibióticos betalactámicos; hoy en día se recomienda usar dosis altas de amoxicilina (90 mg/kg/día), penicilina o ampicilina ante la sospecha de una infección leve a moderada. En infecciones graves (ENI) se define el tratamiento
de acuerdo con la epidemiología y el perfil de sensibilidad definido por antibiograma. Se debe tener en cuenta que las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) varían según el sitio de la infección y la ruta de administración oral o parenteral. Esto es crítico a la hora de realizar la lectura del antibiograma y elegir el antibiótico apropiado; por ejemplo, según los estándares internacionales en laboratorio (CLSI) se considera susceptible un aislamiento meníngeo de neumococo si la CIM para penicilina es ≤ 0,06 µg/mL, mientras que en infecciones no meníngeas es ≤ 2 µg/mL ( Tabla 1). Si no existe la posibilidad de definir si hay compromiso de sistema nervioso central o si existe preocupación de neumococo resistente a cefalosporinas, ante la sospecha de ENI, el tratamiento empírico recomendado es la administración de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación.
En cuanto a la terapia dirigida, se usa vancomicina solo si no hay otras alternativas terapéuticas por antibiograma como penicilinas o cefalosporinas de tercera generación, si el paciente tiene una alergia grave a los betalactámicos (otras alternativas terapéuticas en pacientes alérgicos son levofloxacina y clindamicina) o en el caso de infecciones graves
Tabla 1. CIM para Streptococcus pneumoniae según antibiótico, ruta y tipo de infección
Antibiótico e interpretación Sin meningitis Con meningitis
Penicilina parenteral sensible
≤ 0,06 µg/mL ≤ 0,06 µg/mL
Penicilina parenteral intermedia > 0,06-4 µg/mL
Penicilina parenteral resistente > 4 µg/mL > 0,06 µg/mL
Penicilina oral sensible ≤ 0,06 µg/mL NA
Penicilina oral intermedia > 2 y ≤ 4 µg/mL NA
Penicilina oral resistente > 4 µg/mL NA
Cefalosporinas de tercera generación sensible ≤ 1 µg/mL ≤ 0,5 µg/mL
Cefalosporinas de tercera generación intermedia >1 y ≤ 2 µg/mL > 0,5 y ≤ 1 µg/mL
Cefalosporinas de tercera generación resistente > 2 µg/mL > 1 µg/mL
Adaptado de: Gilbert D et al. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 52.a edición. Antimicrobial Therapy, Inc.; 2022.
como meningitis y resistencia intermedia a las cefalosporinas.
Si el paciente tiene un neumococo con resistencia intermedia a la penicilina ( Tabla 1), se recomiendan las cefalosporinas de tercera generación. Otras alternativas son linezolid, levofloxacina o ceftarolina en caso de resistencia a las cefalosporinas de tercera generación y evidencia de susceptibilidad por antibiograma.
La duración del tratamiento dependerá del tipo de infección. En esta revisión no se pretende brindar fórmulas mágicas de duración de tratamiento. En las enfermedades infecciosas cada vez más se prefiere definir la duración de los tratamientos de forma individualizada de acuerdo con la evolución clínica, el control de la fiebre, la desaparición de los signos de respuesta inflamatoria y los factores de riesgo del paciente, como la inmunosupresión. Actualmente, se sugiere que en la neumonía no complicada el tratamiento oscile entre 5 a 7 días; en los casos de neumonía complicada usualmente se recomienda entre 2 a 4 semanas según la complicación y el drenaje oportuno de abscesos, empiema o derrame cuando esté indicado.
En otitis media aguda se recomienda entre 5 a 10 días según la edad, la gravedad y los factores de riesgo (< 6 meses, otorrea, compromiso bilateral, inmunosupresión) y en sinusitis entre 10 a 14 días.
VACUNACIÓN
Siempre se ha reconocido que la estrategia más importante para manejar las enfermedades infecciosas es la prevención. Las vacunas son una medida costo-efectiva para evitar la ENI. En la era preantibiótica, se intentó utilizar vacunas basadas en células muertas, que eran ocasionalmente efectivas, pero en muchos casos tenían una alta reactogenicidad. Desde entonces han ocurrido grandes avances en el desarrollo de vacunas dirigidas contra
diferentes serotipos de S. pneumoniae . Las vacunas actualmente disponibles en niños y sus características se resumen en la Tabla 2 Los pacientes con ENI deben completar sus esquemas de vacunación contra neumococo así hayan padecido la enfermedad.
VACUNA POLISACÁRIDA
Durante la década de 1930, los polisacáridos capsulares demostraron inducir anticuerpos protectores. Luego de la aparición de los antibióticos, el interés por este grupo de vacunas disminuyó, pero en la década de los 70 hubo un nuevo interés en ellos debido a que los antibióticos no eran suficientes para mitigar el impacto de la enfermedad neumocócica invasiva. Por tal motivo, en 1983 una vacuna con 23 serotipos capsulares fue licenciada en los Estados Unidos, pero pronto notaron la pobre respuesta inmune en los niños menores de 2 años y en los adultos mayores de 60 años debido a su naturaleza T independiente, además de su efectividad variable en los grupos de alto riesgo tales como pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y aquellos con enfermedad renal crónica.
EFECTIVIDAD
La producción de anticuerpos en pacientes menores de 2 años es generalmente pobre y la vacunación en este grupo no suele inducir una respuesta protectora. En cambio, los pacientes mayores de 2 años han mostrado un aumento importante en los niveles de inmunoglobulina G para diferentes serotipos evaluados incluidos en la vacuna. A pesar de esto, las vacunas conjugadas han demostrado ser mucho más efectivas en inducir una inmunidad robusta y generar una protección más intensa y duradera en el tiempo. Por este motivo, la vacunación con vacunas polisacáridas se reserva para pacientes con enfermedades de base que pueden predisponer a la enfermedad neumocócica invasiva,
Enfermedad neumocócica. Aspectos claves para la prevención, el diagnóstico y el tratamiento
Tabla 2. Características de las vacunas contra neumococo disponibles para niños
Característica
Vacunas conjugadas Vacuna polisacárida
PCV10 (Synflorix®) PCV13 (Prevenar®) PPSV23 (Pneumovax® 23; Pneumo® 23)
Distribuidor GlaxoSmithKline Pfizer Merck; Sanofi Pasteur Composición (serotipos) 1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F 3, 19A 6A 2, 3, 8, 9N, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 20, 22F, 33F
Transportador
Proteína D de HiNT Td, Tt CRM197 No tiene
Adyuvante Fosfato de aluminio Fosfato de aluminio No tiene Indicaciones Población sana y de alto riesgo Población de alto riesgo Efectividad para prevenir ENI Alta Alta Alta Efectividad en formas no invasoras Variable Variable Baja
Reduce el estado del portador Sí Sí No Inmunidad de rebaño Sí Sí No Memoria inmunológica Sí Sí No
Efectos adversos graves No No No Numero de dosis 3 o 4 3 o 4 1 Edad mínima recomendada 6 semanas 6 semanas 2 años
Intervalo mínimo entre dosis 4 semanas 4 semanas Ninguna Ruta IM IM IM o SC Dosis 0,5 mL 0,5 mL 0,5 mL Conservación 2-8 °C sin congelar 2-8 °C sin congelar 2-8 °C sin congelar
IM: intramuscular; SC: subcutánea.
Tomado de: Díaz Díaz A. Vacunas contra Streptococcus pneumoniae (Neumococo). En: Sociedad Latinoamericana de Infectología Pediátrica. Manual de Vacunas de Latinoamérica. 4.a edición. Cali: MediScience Group SAS; 2021. p. 378-395.
tales como cardiopatías congénitas cianosantes, enfermedad pulmonar crónica (incluida el asma de difícil manejo), diabetes mellitus, fístula de líquido cefalorraquídeo, implante coclear, anemia de células falciformes, asplenia anatómica o funcional, VIH, enfermedad renal crónica, inmunodeficiencias primarias o pacientes que reciben tratamiento con medicamentos inmunosupresores.
RECOMENDACIONES SOBRE SU APLICACIÓN
Se indica la aplicación de esta vacuna en pacientes mayores de 2 años con situaciones clínicas de alto riesgo para infección neumocócica invasiva (ver párrafo anterior) siempre después de haber recibido el esquema completo de la vacuna conjugada y esperando por lo menos 8 semanas desde la última dosis de esta. Si por algún motivo el paciente recibe primero la vacuna polisacárida, deberá esperar 8 semanas para aplicar las vacunas conjugadas (en caso de ser menor de 18 años) o un año (en mayores de 18 años). En pacientes que van a recibir un tratamiento inmunosupresor, estos deberían vacunarse por lo menos 2 semanas antes del inicio de tratamiento (siempre y cuando sea posible).
VACUNAS CONJUGADAS
Los niños menores de 2 años tienen un mayor riesgo de infección por gérmenes encapsulados; por tal motivo, este grupo tenía una mayor incidencia de enfermedad neumocócica invasiva en el período previo a la aparición de las vacunas conjugadas. Como lo mencionamos previamente, la respuesta inmune a los polisacáridos en este grupo de edad es inadecuado; esto llevó al desarrollo de vacunas en las cuales se introduce un antígeno capsular unido por un enlace covalente a una proteína transportadora, que facilita su reconocimiento por los linfocitos T y esto induce una respuesta inmune robusta,
duradera, capaz de inducir memoria y de fortalecerse con refuerzos vacunales posteriores.
La primera vacuna neumocócica conjugada incluía polisacáridos conjugados de siete serotipos de S. pneumoniae (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F) conjugados con una variante no tóxica de la toxina diftérica conocida como CRM19 Se llamó PCV7 (Pneumococcal Conjugate Vaccine) y su efectividad fue ampliamente reconocida en diferentes estudios clínicos. En 2010 se aprobó la vacuna PCV13 que, además de los serotipos incluidos en PCV7, se agregaron 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A. A partir de 2011 se incluyó la vacunación universal contra neumococo en Colombia usando una vacuna de 10 serotipos (1, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F), pero desde 2022, luego del análisis de los serotipos circulantes en ENI con predominio del serotipo 19A, se decidió cambiar la formulación de la vacuna a PCV13 para los niños nacidos desde el 1 de mayo. Sin embargo, se recomienda que en pacientes mayores que no han recibido vacunación con PCV13 se ofrezca un esquema de actualización (con una o dos dosis según la edad), especialmente a aquellos con factores de riesgo en los cuales su uso está ampliamente recomendado.
En 2021 se aprobaron las vacunas PCV15 (22F y 33F adicionales con respecto a PCV13) y PCV20 (8, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F y 33F adicionales con respecto a PCV13) para su uso en pacientes mayores de 18 años. Esta última se licenció para su uso sin necesidad de complementar el esquema con la vacuna polisacárida de 23 serotipos.
IMPACTO DE LA VACUNACIÓN
Con la introducción de la vacunación de varios países de Latinoamérica (tanto PCV10 como PCV13), se demostró una disminución significativa en las hospitalizaciones por neumonía, meningitis y las demás ENI. En un metaanálisis publicado por de Oliveira y colaboradores se
demostró un impacto sobre cada uno de estos escenarios con una efectividad entre el 8,8% y el 37,8% (neumonía), 13,3%-87,7% (meningitis) y 56%-83,3% (enfermedad neumocócica invasiva).
Con respecto a la portación nasofaríngea, en Polonia se llevó a cabo una investigación para evaluar el impacto de la vacunación con PCV10. Se observó una disminución significativa de la portación nasofaríngea de los serotipos incluidos en la vacuna, con un aumento moderado de aquellos no incluidos, especialmente el serotipo 23B. Además del cambio en la colonización nasofaríngea, también hubo una disminución en los serotipos resistentes a eritromicina, clindamicina, trimetoprima/sulfametoxazol y tetraciclinas.
Uno de los temas más controversiales es la protección cruzada que podría ofrecer PCV10 sobre el serotipo 19A, el cual es considerado altamente virulento y resistente a diferentes grupos de antibióticos. La vacuna posee cobertura sobre el serotipo 19F, que est á antigénicamente relacionado con el 19A y que ha llevado a la hipótesis acerca de la protección cruzada. En un editorial publicado por Ávila-Agüero y colaboradores, luego de revisar la literatura disponible, se sugiere que los pacientes que recibieron PCV10 tienen una mayor tasa de colonización nasofaríngea del serotipo 19A, por lo que la protección contra ese serotipo requiere de la aplicación de una vacuna que contenga antígenos específicos contra este, que en nuestro caso sería PCV13.
DESARROLLO DE NUEVAS VACUNAS CONTRA STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
A pesar de tener disponibles vacunas efectivas contra el neumococo, seguimos teniendo casos de ENI; además de la aparición de aislamientos resistentes a antibióticos comúnmente usados, el reemplazo de
serotipos observados con la introducción de las diferentes vacunas, la cantidad limitada de serotipos y el alto costo de producción han llevado a pensar en nuevas estrategias para el desarrollo de vacunas que permitan combatir estos problemas.
Con 100 serotipos conocidos, sería más complejo y costoso incrementar el número de serotipos vacunales. La vacuna ideal debería tener las siguientes características: cobertura sobre un amplio rango de serotipos e inducción de inmunidad sistémica y de mucosas. Se han estudiado múltiples proteínas como candidatos vacunales como la proteína A de superficie, la neumolisina, la proteína C de superficie y la adhesina A de superficie; estas tienen secuencias bien conservadas y podrían conferir inmunidad de amplio espectro, además, son mucho más económicas de producir.
Las vacunas compuestas de células completas (tanto inactivadas como atenuadas) son capaces de expresar todos los antígenos proteicos sin requerir la purificación de las proteínas individuales. Por lo tanto, podrían ser una alternativa económica a las vacunas basadas en polisacáridos disponibles en los países en vías de desarrollo. Varios estudios han mostrado que las vacunas de células inactivadas o vivas atenuadas de neumococos no encapsulados fueron capaces de inducir respuesta inmune no dependiente de serotipos, tanto de tipo humoral como celular.
CONCLUSIONES
• La enfermedad neumocócica incluye un amplio espectro de enfermedades, desde infecciones respiratorias leves a moderadas como otitis y sinusitis hasta ENI con alta morbimortalidad. La colonización por neumococo es relevante en la fisiopatología de la enfermedad, la transmisión y la selección de cepas resistentes.
• S. pneumoniae es una bacteria muy virulenta, con una potente acción inflamatoria y con alto riesgo de complicaciones a pesar de un tratamiento antibiótico apropiado.
• La decisión sobre el tratamiento empírico se basa en la epidemiología y se ajusta según los resultados del antibiograma.
• La vacunación contra S. pneumoniae tiene un alto impacto en la población general: disminuye la carga de la enfermedad, la mortalidad y la resistencia antimicrobiana. Es importante vigilar la enfermedad para determinar los serotipos circulantes y mejorar las estrategias terapéuticas y preventivas.
LECTURAS RECOMENDADAS
1. Manual de vacunas en línea. Asociación española de Pediatría [Internet]. Mayo; 2022 [citado el 20 de septiembre de 2022]. Disponible en: https://vacunasaep. org/profesionales/enfermedades/neumococo
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7. Dí az Dí az A. Vacunas contra Streptococcus pneumoniae (Neumococo). En: Sociedad Latinoamericana
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