Conoscenze sulle malattie rare e i farmaci orfani

Sono stati descritti solo 4 casi.

La microcefalia è presente alla nascita, associata ad ipotonia, ritardo della crescita e dimorfismi facciali, compreso il restringimento bitemporale, la ptosi, le guance gonfie e la micrognazia. Le anomalie degli arti comprendono la polidattilia postassiale degli arti superiori o inferiori (soprattutto dei piedi), la sindattilia bilaterale tra il secondo e il terzo o il secondo e il quarto dito del piede e il piede equino bilaterale. In tutti i pazienti sono stati riscontrati ritardo dello sviluppo e difficoltà di apprendimento ad esordio nella prima infanzia. Sono state osservate altre anomalie, come l'opacamento della cornea, la cataratta, la sordità di conduzione, l'ipertrofia delle gengive, i genitali ambigui, il rene a ferro di cavallo (si veda questo termine) e i segni neurologici (mioclonie). La patologia epatica varia tra l'ipertransaminasemia e la colestasi progressiva, e può esitare in una malattia epatica terminale ad insorgenza nell'infanzia.

La latosterolosi è causata dalle mutazioni nel gene SC5D (11q23.3). La mutazione comporta un deficit di 3-beta-idrossisteroide-delta-5-desaturasi, che è necessaria alla conversione del latosterolo in 7-deidrocolesterolo. Ciò impedisce la sintesi del colesterolo che agisce sia come lipide strutturale, sia come precursore degli acidi biliari e degli ormoni steroidei, ed è necessario per la maturazione dei morfogeni di hedgehog durante lo sviluppo embrionale.

La diagnosi si basa sui segni clinici e sui risultati delle analisi biochimiche. La gascromatografia/spettrometria di massa (GC/MS), rivela un aumento di latosterolo nei fibroblasti della cute e nel plasma. I livelli di 7-deidrocolesterolo e di colesterolo sono normali o bassi. I test di biologia molecolare, che individuano mutazioni nel gene SC5D, confermano la diagnosi.

La diagnosi differenziale principale si pone con la sindrome di Smith-Lemli-Opitz (si veda questo termine) che presenta molti segni clinici comuni con la latosterolosi, ma che può essere esclusa con le analisi biochimiche ed i test genetici.

La diagnosi prenatale è possibile se le mutazioni sono note, ma non è mai stata effettuata a causa della rarità della malattia.

La latosterolosi ha una trasmissione autosomica recessiva. I genitori di un bambino affetto sono eterozigoti obbligati ed hanno perciò una probabilità del 25% di avere un figlio affetto a ogni gravidanza.

Il trattamento prevede un'integrazione di colesterolo e la riduzione del 7-idrocolesterolo. La Simvastatina, un inibitore della reduttasi del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), è stata utile nel normalizzare i livelli di latosterolo in un paziente. Il trapianto di fegato ha permesso la normalizzazione della funzionalità epatica ed i livelli di colesterolo in un paziente che aveva sviluppato una malattia epatica terminale e sembra inoltre avere migliorato le funzioni neurocognitive. Si raccomandano regolari valutazioni oftalmologiche ed il monitoraggio ecografico del fegato.

La prognosi è sfavorevole, ma il trattamento sembra prolungare la vita ed arrestare la progressione del danno neurologico.

Ultimo aggiornamento: novembre 2014 - Revisore(i) esparto(i): Dr Nicola BRUNETTI PIERRI - Pr Giancarlo PARENTI