Holly Hunter växte upp i Georgia och flyttade 1976 till Pittsburgh för att studera skådespeleri. 1980 flyttade hon till New York. Hon filmdebuterade i en liten roll i skräckfilmen The Burning (1981). I en hiss träffade hon pjäsförfattaren Beth Henley, och kom senare att medverka i flera av hennes pjäser, till exempel Crimes of the Heart och The Miss Firecracker Contest. Hon kom senare att spela huvudrollen i filmatiseringen av den senare.