Blodtyper ble første gang beskrevet av den østerrikske legen og forskeren Karl Landsteiner (1868–1943) i 1901. Han beskrev da tre alternative typer som han kalte A, B og C. I 1904 fant hans medarbeidere Alfred von Decastello og Adriano Sturli en fjerde variant. I 1927 ble det vedtatt internasjonalt å kalle de fire alternative typene A, B, O (bokstaven O, men mange sier «null» i stedet) og AB. Typen O tilsvarer Landsteiners type C. Typene O, A, B og AB utgjør de fire hovedvariantene eller blodtypene i blodtypesystemet ABO.
Landsteiners grunnleggende arbeider førte til at han ble tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medisin i 1930.
Rh-systemet ble opprinnelig kjent som Rhesus-systemet, fordi eksperimenter som Karl Landsteiner og hans medarbeidere utførte på rhesusaper, var en del av prosessen som førte til oppdagelse av systemet. Hovedæren for oppdagelsen av systemet tilfaller imidlertid amerikanerne Philip Levine og Rufus Stetson. De grunnleggende arbeidene om dette blodtypesystemet ble utført like før andre verdenskrig.