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Nouveaux dérivas de l-am1noadamant..
L'invention concerne de nouveaux dérivée de 1-amino- adamantane répondant à la formule 1 et leurs sels, formule dans laquelle Y1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle pouvant contenir un groupe hydroxyle, éventuellement éthérisé ou estérisé, ou un groupe amino, éventuellement acylé, alors que Y2 est un groupe alcoyle contenant un groupe amino éventuellement acylé, et/ou un ou plusieurs groupes hydroxyle éventuellement éthérisés ou estérisés. De préférence, le groupe alcoyle de Y1 contient 1 à 4 atomes de carbone et celui de Y2, 2 à 6 atomes de carbone.
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Les alcools à l'aide desquels les groupes hydroxyle peuvent être éthérisés sont les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple l'alcool méthylique et l'alcool isopropylique ainsi que le phénol et l'alcool benzylique.
Les acides, à l'aide desquels le groupe amino 'peut être
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acylé et les groupes hydroxyle éatérisés . sont les acides aliphatiques et aromatiques contenant 1 à 20 atomes de carbone, par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide butyrique,, l'acide isobutyrique, l'acide valérianique, l'acide cyclopentyl- carboxylique, l'acide cyclohexylacétique, l'acide diphénylacétique, l'acide p-teluëne sulfon que, l'acide benzoïque, l'acide malonique, l'acide glutarique, l'acide adipinique, l'acide
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otéarinique, l'acide palmitinique, l'acide oléique, l'acide acrylique, l'acide citrique et l'acide tartrique.
'
Des acides avec lesquels les composés répondant à la formule 1 peuvent former des sels sont des acides non
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toxiqueg"qar exemple les acides mentionnés ci-dessus et les acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique.
La Demanderesse a constaté que ces composés présentent
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un intéressant effet antiviral. De ce fait, pour autant qu'il soient amenés dans une forme d'administration appropriée, ils peuvent servir à combattre les infections à virus.
A titre d'exmple de composés conformes à l'invention, il y a lieu de mentionner ;
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l-N-(3-h'ydroxypropyl-1),X-méthyl-aminoadamantane 1-N-(3-hydroxypropyl-1),N-éthyl-aminoadamantane 1-N-(3-hydroxypropyl-1),N-(propyl-1)-aminoadamantane 1-N-(3-hydroxypropyl-1.,N-(propyl-2) -aminoadamantane 1-N-(3-hydroxyp=opyl-1),X-(butyl-1) -ammoadamantane 1-N-(3-hydroxypropyl-1),N-(butyl-2)-aminoadamantane 1-N-(3-hydroxypropyl-1) ,:
-(2-méthylpropyl-.) aminoadamantaue
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1-N-(3-hydroxypropyl-1) ,N-2-(2-mé thylpropyl-2 ) -aminoadamantane 1-N-(3-hydroxypropyl-1) ,N-(2-tydroxy-éthyl-1) -aminoadamantane
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1-N-(2-hydroxyéthyl-1) -amino adamantane
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1-N-3-hydroxypropyl-1)-aainoadamntane 1-N-(2-alainoéthyl-l)aminoadamantane 1-N-(2-aminoéthyl-1),N-méthyl-aminoadamantane 1-N-(2-aminoéthyl-1),N-éthyl-Aminoadanantane 1-N-(2-Aminoéthyl-1),N-(propyl-1)-aminoadamantane 1-N-(2-aminoéthyl-1),N-(propyt-2)-aminoadamntane 1-N-(2-nminoéthyl-1) ,N-(butyl-1) -aminoadamantane 1-N-(2-aminoéthyl-1),N-(butyl-2)-nmlnoadamantane l-N-(2-aminoethyl-l),N-(2-!Bbthylpropyl-1.)-aminoada'aantan< 1-N-(2-aminoéthyl-1),N-^-méthylpropyl-2) -aminondamantane 1-N-(2-aminoéthyl-1) ,tl(2-hydroxyéthyl-1) -aminoadamantano 1-N-(2-hydroxyéttiyl-1),
N-méthyl-aminoadamantane l-N-(2-hydroxyëthyl-L)-N-éthyl-<imino t'a!Bantane 1-1²- (='-hyroJCythyl-l) ,N - (propyl-l) -am1nOid;mnntun.
1-N-(2-h'yaroxyéthyl-1),H-(propyl-2) -aminoadàmuntane 1-N-{2-hyaroxyéthyl-1),N-(butyl-1)-Aninoadamrntane 1-N-(2-hyd:oayéthyl-1),N-(butyl-2)-Aminoadamantane 1-N-(2-hy4roXyéthyl-1),N-(fl-tiéthylpropyl-1) -*mihoadaaantaA0 1-N-(2-hydroxyéthyl-l),N-(2-méthylpropyl-2)-aMinoadamantane 1-N-(3-aminopropyl-1)aminoadamantane 1-N-(3-nminopropyl-l),N-méthyl-aminoadamantane 1-N-3-aminopropyl-1),N-±thyl-aminoadamantane 1-N-{3-Aminopropyl-1),N-(propyl-1)-aminoadamcntaze l-N-(3-aminopropyl-1),N-(propyl-2) -nminoadamantane 1-N-(3-Aminopropyl-l),N-(butyl-l)-aminoadamantane 1-N-(3-aminopropyl-1) ,N-(butyl-2) -aminoadaaantane 1-N-(3-aminopropyl-1),N-(2-méthylpropyl-1)-aminondamantane 1-N-(3-Aminopropyl-1),N-(2-méthylpropyl-2)-aminoadamantane 1-N-(3-aminopropyl-1),N-(2 hydroxythy-am1n adamantane
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1 ,N-bis (2-hydroxyéthyl-1)
-arainoadamantane
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Le racémate, la forme D et la forme L des composés suivants :
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1-N-(2,3-dihydroxypropyl-1),N-méthyl-aminoadamantana
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1-N-(2,3-dihydroxypropyl-1),N-éthyl-aminoadamantane
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1-11-(2#3-dihydroxypropyl-1),,N-(propyl-l)-aminoadamantane 1-N-(2,3-dihydroxypropyl-1),N-(propyl-2)-aminoadamantane 1-N,3-dihydroxypropyl-1),N(butyl-1)-aminoadamantane 1-N-(2,3-dihydroxypropyl-1),N-(butyl-2) -aminoadamantane 1-N-(2,3-dihydroxypronyl-1),N-(2-méthylpropyl-1)-aminoadamantane
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1-N-(2,3-dihyroxy,propyl-l),N-(2-me,thylpropyl-2)-amincadamantane
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1-N-(2.3-dihydroxypropyl-1),N-(2-h.-droxyéthyl-l)-aminoadamantane 1-N-(2-hydroxypropyl-l),N-mgthyl-aminoadamantane 1-N-(2-hydroxypropyl-1),N-étY.;l-amiz:
a Adamant3ne 1-N-(2-hydroxypropyl-1),N-(propyl-1) -aminoadamantane
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1-N-(2-hydroxypropyl-1),N-(propyl-2)-aminoadamantane
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1-ti-(2-hydroxypropyl-l),N-(hutyl-l)-Aminoadamantane 1-N-(2-hyiroxypropyl-1),N-(butyl-2)-aminondamantane 1-N-(2-hydroxypropyl-1),N-(méthylpropyl-1)-aminoadamantane 1N-(2-hydroxypropyl-1),N-(2-mbt¯hylpropyl-)-aminoadamantane 1-N-(2-hydroxypropyl-l),N-(2-hydroxyéthyl-l)-aminoadamantane l-N-(2-hydroxypropyl-l)-aminoadamantane 1-N-(2,3-dihydroxypropyl-1)-aminoadamantane 1-N-(t-hydroxypropyl-2)-aminoadamantane 1-N-(1-hyàroxypropyl-2,N-méthyl-ammoadammtane 1-N- (1-hyàroxypropyl-2),N-4thyl-aminoadaaantane 1-N-(1-hydroxypropyl-2),N-(propyl-1)-aminoadamantane 1-N-(1-hydroxypropßl-2),N-(propyl-2)-aminoadamantaae 1-N-(1-hydroxypropyl-2) ,N-(hutyl-1) -aminoaàamantane 1-N-(1-hydroxypropyl-2) ,tl-(butyl-2) -ammoadamantane 1-N-(1-hyiroxypropyl-T),
N-(2-méthylpropyl-1)-aminoadamantane 1-N-(1-hydroxyprop,l-z),N-(2-mbthylpropyl-2)-aminoadamantanA 1-N-(1-hydroxypropyl-2) ,H-(2-hyàroxyéthyl-1)-ammoadamantane
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1-N-(1-aminopropyl-2)-aminoadamantane 1 N -(1-aminopropyl-2),N -mthyl-eminoadamantane 1-N-(1-nminopropyl-2),X-éthyl-aninoaàamantane 1-H-(1-aminopropyl-2),H-(nropyl.)-ainoadaantane 1-N-(1-aminopropyl-2),N-(propyl-2) -aminoadaTrantane 1-N-(1-aminopropyl-2),N-(butyl-1)-Arainoadamsntane 1-N-(1-aminopropyl-2),N-(hutyl-2) -aminoudamantmo 1-N-(1-aminopropyl-2),H-(2-méthylpropyl-1) -aminoadammtme 1-N-(1-aminopropyl-2),N-(2-méthylpropyl-2) -aminoadamantane 1-N-(1-minopropyl-,N- (1-hydroxyé thyl-1) -aminoadamantane LA sel chlorhydrique de chacun de ceo ,composés.
Le sel acétique do chacun de ces composés Le sel bromhydrique de chacun de ces composés.
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Les éthers des composés hydroxylés mmitionnés et leurs sels méthanoliques.
Les éthers éthyliqes des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels.
Les éthers n-propyliques des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels.
Les éthers isopmpyllques des composés hydroxylés mentionnée et leurs sels.
Les éthers benzyliques des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels.
Les éthers phényliques des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels.
Les esters des composés hyaroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide formique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide acétique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide butyrique.
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Les esters des composés hydroxylés mentionnes et leurs sels avec l'acide isobutyrique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels
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avec l'acide valérianlque.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide cyclopontylcarboxylique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide cyclohexyl-acétique.
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Les esters des composés hydroxylé8 mentionnés et leurs sels avec l'acide diphényl-acétique.
Les esters des composes hydroxylés mentionnés et leurs sels
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avec l'acide p-toluènë sulronique. Les esters des composés hydroxylés mentionnes et leurs sels avec l'acide benzoïque.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide malonique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec
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l'acide @@tarique.
Les esters des composés hyuroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide adipinique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec
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l'acide atéarinique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide palmitique.
Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide oléique.
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Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide acrylique.
Les esters des composés-hydroxylés mentionnés et leurs sels avec 1'acide citrique.
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Les esters des composés hydroxylés mentionnés et leurs sels avec l'acide tartrique.
Les composés acylés des composés 1-N-(aminoalcoyl)-aminoadamantane ..et leurs sels avec l'acide acétique.
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En outre :
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1-N-(D-gluco-2.3t4e5e6-pentahydroxyhexyl-I)aminoadamantane 1-N-(D-mrznno-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-1)a:ninoadamsntane 1-N-(D-galacto-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-I)aminoadamantane j l-N-(D-gluco-2-amlno-J,4,5,6-tétrahydroxyhexyl-l) ininoiàimantane 1-N-(D-xylo-2,3,4,5-tétrahyàroxypentyl-1) -aminoadamuntane 1-N-(L-arab!no-2,3,45-tétrahydroxypentyl-1)aminoadRmant3ne 1-N-(D-gluco-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-2)aminoadamantane et les sels de ces composés avec l'acide chlorhydrique.
Les sels de ces composés avec l'acide acétique.
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En particulier, on a trouvé que le 1 N-(2-hydroxyéthyl-1} aminoadamantanee le 1-N-éthyl-N-(2=hydroxyéthyl-l)-aminoadaaantane, l'ester d'acide diphénylacétique de ce'composé, le 1-N-(D-gluco- 2,3,4,5,6-pentahydraxyhexyl)aainoadamntane et'le 1-N-éthyl-N- (2-aminoéthyl-I)aminoadamantane et leurs sels ont un effet prononcé contre le virus de l'influenza.
Les composés conformes à l'invention peuvent être préparas suivant des procédés connus pour la préparation de composés analogues et suivant des procédés analogues.
C'est ainsi que ces composes peuvent être préparés par alcoylation d'un composé répondant à la formule Il. Dans la formule II, Y1' représente le même groupe que Y1 dans la formule 1 ou un groupe analogue substitué avec un substituant Q tel que ce groupe peut constituer un groupe tel que représenté par Y1. Un tel substituant Q peut être par exemple un atome d'halogène,
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un groupe carboxylestérisé ou non, un groupe carboxylamida, un groupe cyano, un groupe aldéhyde, un groupe céto ou un groupe alkényle.
C'est ainsi que l'on peut faire réagir de manière connue un composé répondant à la formule II avec un composé répondant à la formule III, formule dans laquelle X est un atome d'oxygène ou un groupe imino et R1 un atome d'hydrogène, un groupe carboxy estérisé ou non, un groupe carboxylamide, un groupe cyano ou un groupe alcoyle éventuellement non saturé pouvant contenir un ou
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plusieurs des substituants Q, et/ou un ou plusieurs groupes hydroxyle éthérisés ou non, ou estérisés ou non, et dans le cas où Y1' et/ou R1 contiennent un ou plusieurs atomes d'halogène, groupes céto ou groupes aldéhydes, groupe carboxy estérisés ou non, groupes carboxylamide, groupes cyano ou un groupe .
alkénule, transformer ces groupes suivant une méthode connue respectivement en un ou plusieurs groupes hydroxyle éthérisés ou estérisés, groupes carbinol, groupes amino, groupes alcoylamine ou un groupe alcoyle.
Au besoin la réaction peut être effectuéedans un solvant approprié qui sera constitué par des solvants polaires tel que par exemple des alcols et de l'eau.
A titre d'exemple ce procédé permet de préparer des
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1-N-(éthyl)-11-(1-hydroxypropyl-1)-aminoadamantane en faisant passer de l'oxyde propylénique dans une solution de l-N-(éthyl)- aminoadamantane dans du méthanol à 40 jusqu'à 60 C.
Dans le cas où Y1' et/ou R1 contiennent un atome d'halogène, cet atome d'halogène peut être transformé par saponification en un groupe hydroxyle, par exemple en faisant réagir la substance avec de la lessive aqueuse, en un groupe hydroxyle eatérisé par une réaction avec par exemple un sel d'un acide tel que le sel d'argent, en un groupe hydroxyle éthérisé par exemple par une réaction avec un alcoolate de sodium suivant Williamson ou-en un groupe amino par exemple par une réaction avec de la phtalimide suivant Gabriel, groupe amino qui peut être transformé éventuellement d'une manière connue, par exemple avec un anhydride acide,
en un groupe amino acylé ou en un atome d'hydrogèhe par réduction par exemple à l'aide d'un catalyseur métallique et d'hydrogène.
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Dans le caR où YO, et ou Y, contiennent un groupe aldéhyde, un groupe céto ou un groupe carboxy éventuellement
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estérisé, ce groupe peut être transforma avec un moyen de réduction usuel, en un groupe carbinol.
La réduction peut s'effectuer par exemple avec un réactif de Grignard ou avec un hydrure métallique tel que par exemple LiALH4 ou NABH4, éventuellement en présence de ALCL3,
Dans le cas où y1 et/ou R1 contiennen tun groupe carboxylamide ou un groupe cyano, ce groupe peut être transformé en un groupe amino par réduction par exemple à l'aide de LiAlH,, d'autres hydrures métalliques ou un catalyseur métallique et de l'hydrogène. Un groupe cyano peut éventuellement aussi être réduit avec un métal actif et un acide, par exemple du zinc et de l'acide chlorhydrique, ou par exemple être transformé un un groupe carbinol par un réaction avec un réactif de Grignard.
Dans le cas ou Y1'et/ou R1 contiennent un groupe alkényle, ce groupe peut être réduit en un groupe alcoyle, par exemple à l'aide d'un catalyseur métallique et d'hydrogèhe, ou être transformé en un carbinol ou un diol par exemple à l'aiue d'acide sulfurique, respectivement par exemple à l'aide de permanganate neutre ou d'eau oxygénée, d'acide peracétique ou d'acide perbenzolque avec, par exemple, de l'acide formique.
Les composés répondant à la formule 1 peuvent également être préparés en faisant réagir un composé répondant à la formule II avec, par exemple, un composé répondant à la formule IV, dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore ou de brome, R1 ayant la même signification que dans la formule III et R2 étant un groupe carboxy, éventuellement estérisé, un groupe carboxylamide, un groupe cyano, un groupe méthyl-cyano un groupe
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- 'J , ." 1 .... l' ," {" .. \ ': ,.: 1. H;'. . " '.
- Ri éthérIS4 ou .st'r1',' un groupe - C R1 acylé,
OH NH2 ou un groupe R1, groupes dans lesquels R1 a la même signification que dans la formule III et dans le cas où Y1'et/ou R1 et/ou R2 contiennent un atome d'halogène, un groupe céto ou un groupe aldéhyde, un groupe carboxy
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estérisé ou non, un groupe carboxylamic1e, un groupe cyano ou un groupe alkényle, transformer ce groupe suivant des procédés connus respectivement en un groupe hydroxyle éthérisé ou non, un groupe carbinol, un groupe alcoylamine, un groupe amino ou un groupe alcoyle.
Au besoin, la réaction peut s'effectuer en présence d'un solvant inerte, de préférence un solvant polaire comme par exemple de l'acétonitrile, au besoin en présence d'un fixateur et'acide tel que par exemple une bas, organique comme la triéthytamine.
Lorsque Y1' et/oa R1 et/ou R2 contiennent un atome d'halogène, un groupe céto., un groupe aldéhyde, un groupe carboxy estérisé ou non, un groupe carboxylamine, un groupe cyano ou un groupe alkényl, ces groupes peuvent être transformés, par exemple de la manière décrite ci-dessus, respectivement en un groupe hydroxyle éthérisé ou non, un groupe hydroxyle estérisé ou non, un groupe carbinol, un groupe alcoylamine, un groupe amino ou un groupe alcoyle.
On peut par exemple préparer suivant ce procédé du
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1-N-(l-aminopropyl-2)-N-propyl-aminoadamantane en faisant réagir du 1-N-propylaminoadamantane dissous dans l'acétonitrile on présence de triéthylamine avec du a-bromopropionitrile et en transformant -dans le produit de réaction, dissous dans du tétrahydrofuranne, le groupe cyano, par une réduction avec du
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LiALH4, en un groupe méthylène-amine
Des composés conformée à l'invention peuvent également être préparés en alcoyiisant d'un manière réductive, suivant des procédé:
! connus, des composés répondant à la formule II, dans laquelle H1' est un atome d'hydrogène, avec un composé répondant à la formule V, dans laquelle R1' et R1" ont la même sign ification que R1 dans la formule 111, avec cette réserve qu'ilsne contiennent pas de groupe aldéhyde, et que n = 0 ou 1 tandis que 2 est un atome d'oxygène à liaison double, auquel cas n = 0 ou 2 est un groupe omino éventuellement acylé ou un groupe hydroxyle, éventuellement éthérisé ou estérisé, auquel cas n = 1, en transformant de manière usuelle les atomes d'h&log les groupes céto, les groupes carboxy estérisés ou non, les groupes carboxhlamides, les groupes cyano ou les groupes alkényle existant éventuellement dans le produit de réaction,
respectivement en groupes carbinol, groupes amino, groupes alcoylamine, groupes hydroxyle, éventuellement éthériséou estérisés ou en groupes alcoyle.
L'alcoylation réductive peut s'effectuer par exemple en faisant passer, dans une solution des substances de départ dans un solvant inerte tel que par exemple un alcool, de l'hydrogène en présence d'un catalyseur approprié, tel que par exemple Pd/C ou Pt.
La résction peut s'effectuer par réduction à l'aide d'un métal actif et d'un acide, par exemple à l'aide de zinc et d'acide chlorhydrique, de fer et d'acide chlorhydrique.
Comme moyen réducteur on peut également utiliser de l'acide formique.
On peut par exemple préparer suivant ce procéda du 1-N-D-manno-2,3,4,56-pentahydroxyhexyl-1)-ainosdamantane en faisant réagir de l'aminoadamantane, dissous dans de l'éthanol, dans un autoclave, avec de la mannose sous une pression d'hydrogène
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de 50 atmosphères, aved du Pd/C comme catalyseur.
Les compos6s conformes à l'invention peuvent également être préparés en faisant réagir un composé répondant à la formule Il avec un composé répondant à la formule VI, formules dans lesquelles R3et R3ont la même signification que R1 dans la formule III, alors que R4 est un groupe carboxy es- térisé ou non un groupe carboxylamide, un groupe cyono,un groupe céto ou un groupe aldéhyde et que le groupe camboxy estériséou num, le groupe carboxylamide, le groupe céto ou le groupe aldéhyde, cu la grvupe cyano,un atome d'halogène, éventuellement existant, dans le produit de réaction sont transformés d'une manière connue en un groupe carbinol, un groupe alcoyle.
un groupe emino, un groupe alcoyl- amino ou un groupe hydroxyle estérisé ou non, ou un groupe hydro- xyle éthéris( ou non. Cette transormation peut s'effectuer par exemple de la manière décrite ci-dessus.
On peut par exemple préparer du 1-N-(3-bminopropyl-1) sminoadamantane en ajoutant goutte à goutte, et tout en agitant, à du 1-aminoadamantane dans de l'alcool, de l'acrylonitrile, tout en maintenant la température du mélange de réaction en deus de 30 C par un refroidissement à l'eau. Le mélange est alors bouilli pendant 14 heures avec réfrigération à reflux. Enfin, le groupa cyano contenu dans le produit de réaction est réduit, par exemple à l'aide de LiAlH, en un groupe alcoylamine.
Les composés conformes à l'invention peuvent également être préparés en réduisant un composé répondant à la formule VII, dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule IV, et lorsque dans le produit de réaction Y1 et/ou R2 contiennent un groupe alkényle ou un atome d'halogène, en transformant ce groupe ou cet atome -espectivement en un groupe alcoyle, un groupe carbinol ou un groupe aminoalcoyle, un groupe hydroxyle éthérisé ou non, un groupe hydroxyle estérisé ou non, ou un groupe amino.
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La réaction peut s'effectuer aans un solvant inerte com- me par exemple l'hydrofurane ou l'éther diéthyliqueà l'aide d'hy- drures métalliques tels que, par exemple, LiAlH4ou NaBH4éventuel- lement ensemble avec du AlCl3,
Le groupe akléhyle ou l'atome d'halogene existant éven- tuellement dans Y1' et /ou R2 peut être transformé de manière connue, par exemple de la manière décrite ci-dessus, respective- ment en un groupe hydroxyalcoyle, un croupe aminoalcyle, un grou- pe amino, un groupe hydroxyle éthérisé ou non, ou un groupe hydro- xyle estérisé ou non.
C'est ainsi que l'on peut réduire du N-adamantyl-1-acry- lamide en 1-N-propylaminoadamantane en faisant réagir la substan- ce dissoute dans l'éther avec du LiA1H4
Les composés répondant à la formule 1 peuvent être transformés en leurs sels de la manière usuelle. C'est ainsi que l'on peut agiter une solution danse par exemple, de l'éther avec une solution aqueuse d'un acide, après quoi on extrait de la cou- che d'eau le sel correspondant.
Les composés répondant à la formule II peuvent être prépa- rés sujvant des procédés connus pour la préparation de ce type de composés et suivant des procédés analogues.
Ces substances peuvent être préparées par exemple en remplaçant dans de 1'1-adamantylamine un atome d'hydrogène du groupe amino par le groupe Y1'de la manière décrite ci-dessus pour Y2'
Ces composés peuvent également être obtenus en réduisant, suivant des méthodes connues, un composé répondant à la formule VII,,' dans laquelle Y1' représente un atome d'hydrogène. Cette réaction peut s'effectuer par exemple de la manière décrite ci- dessus.
Les composés répondant à la formule VII peuvent être pré- ' parés suivant des procédés connus pour la préparation de ce type
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de compos6 ou suivant des procédés analogues.
Dans le cas où Y1' représente un atome d'hydrogène, on peut préparer des composés répondant à la formule VII, par exemple en faisant réagir du 1-bromo-adamantane ou du 1-hydroxy-adamantane dans l'acide sulfurique, éventuellement dilué avec un solvant inerte tel que par exemple l'acide acétique ou l'éther ditertiairebutyli- que avec un composé répondant à la formule R3CN dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule IV.
On peut également préparer les composés répondant à la formule VII, dans laquelle Y1' représenta un atome d'hydrogène, en faisant réagir de l'adamantane dans de l'acide sulfurique et le t-butanol éventuellement dilué avec un solvant inerte tel quo par exemple le cyclohexane, avec un composé répondant à la formule R2CN, dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule IV
Des composés répondant à la formule VII peuvent également être préparés en faisant réagir un composé répondant à la formule ii avec un anhydride acide répondant à la formule VIII ou un halo- génure acide répondant à la formule IX, formules dans lesquelles R2 a la même signification que dans la formule IV.
Dans ce qui précède, on a décrit la manière dont les composés conformes à l'invention peuvent être préparés en introdui- sant d'abord dans le 1-aminoadamantane un substituant Y1;' et en- suite le groupe Y2 Cela n'empêche cependant que des composés conformes à l'invention peuvent également être préparés en intro- duisant le groupe Y1 dans le 1-N-(y--aminoadamantane
Les composés conformes à l'invention peuvent être utilisés pour combattre les infections à virus de l'homme et de l'animal.
Les composés sont de préférence administrés transformés en prépara- tions pharmaceutiques ou vétérinaires telles que des tablettes, des capsules, des pilules, des dragées, des suppositoires, des poudres, des granules, des pâtes et des liquides d'injection. Des liquides
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d'injection peuvent être Indifféremment des solutions ou des suspen- sions.
Les formulations peuvent être réalisées suivant des procédés connus pour la préparation de produits pharmaceutiques et vétérinaires. C'est ainsi que l'on peut préparer de:'produits en mélangeant un ou plusieurs des composés conformes à l'inven- tion avec ou en les faisant dissoudre dans les matériaux solides ou liquides usuels, au besoin avec adjonction de substance auxi- liaires telles que des tampons, des moyens de fixation et de
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dispersion, des substances tcns1v-cLivCE, des moyens d'Épaississe- ment, d'étaleTent et ce conservation et eventuellpment ensemble avec d'autres mcdicaTents et/ou dos soyons nutritifs et/ou deovtta'l1. nes et/ou des substances donnant le goût et/ou des colorants.
COHune véhicules, on peut utW'ser par exemple de l'c:au, de la glycérine, de la craie, du phosphate de calcium, du sucre de lait, et du sucre en poudre (saccharose) ou des mélanges de ces substances. L'emploi de sucre comme véhicule offre l'avantage que ces substances ont un goût agréable.
Les tablettes et les dragées peuvent encore contenir des
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moyens de conrlpnt qui provoquent une dissociation facile du produit dans l'eau. Comme tels on peut utiliser par exemple de la fécule de pomme de terre, do la fécule de nais, de l'arrowroot
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(atylua marante), de la earboxyméthyl-cellulose. De plus, on peut utiliser des agents àe glissement tels que le talc, le stéarate de magnésium et le stéarate de calcium.
Comme moyens de conservation, on peut ajouter des composés
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tels que par exemple le aéthyl-p-hydroxybenzoate, le propyl-p-hydro. xy-benzoate et l'alcool benzylique. Comme substances tensio-actives,
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on peut utiliser par exemple des mono, des bi ou des tr1osters, par exemple d'acide laurinique, d'acide palmitique, d'acide etéariniqin d'acide ricinoliquo ot d'acide oléique avec un polyalcool tel que ' par exemple le sorbitano, le oann1tane, la mannide et le glycérol
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et en outre des dérivés poiyoxyméthyiénes, entre autres, des esters mentionnés.
L'invention sera décrite à l'aide des exemples suivants.
1. Solution pour injection
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100 g de 1-N - (2-tydroqréthyl-1) aminoadainantane-HCl 1,80 g de méthyl-p-hydroxybenzoate 0, 20 g de propyl-p-hydroxybenzoate 9,0 g de chlorure de sodium 4,0 g de polysorbate 80 U. S.P. eau jusque 1000 ml.
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2y rablette <1 200 mg de 1-N-±thyl-N-(2-hy4roxyéthyl-1)aminoadamantane-ECI 335 mg de lactose 60 mg de fécule de pommes de terre 25 mg de talc
5 mg de stéarate de magnésium
5 mg de gélatine 3. Suppositoire
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200 mg de 1-N-éttyl-N-(2-aninoéthyl-1)aminoadamantane 1500 mg de suppositoire
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A. Préparation d'un liquide j'in30ctioq On fait dissoudre 1,80 gramme de méthyl-p-hydrozybenzoate, 0,20 gramme de propyl-p-hydroxybenzoate et 9,0 grammes de chlorure de sodium dans 500 mi d'eau bouillante pour injection.
A la solution on ajoute encore 30U ml d'eau pour injection, après quoi on re- froidit jusqu'à 30 C A la solution ainsi obtenue on ajoute une
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solution de 4,0 gramme de polysorbute 80 U.S.P. dans de l'eau pour injection à 40 Le mélange est agité jusqu'à l'obtention d'un liquide homogène et ensuite refroidi jusqu'à 20 C A l'aide,d'acide chlorhydrique 0,1 N, le pH est réglé à 6,9 - 7,1, âpres quoi on complote par do l'eau pour injection jusqu'à 1000 ml. La solution est filtrée dans un filtre en verre Jena G3, stérilisée dans un au-
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toclave (1 heure à 110 C) et refroidie dans des conditions
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aseptiques tout en agitant jusque la température ambiante normale.
On distille 100 gra:ames de 1-N-(2-hydroapétl;W-1):lnodaantH-HCl à grandeur de particules de 1 - 10 m /u par un chauffage sec à 1500C pendant 1 heure. Après refroidissement, la substance est dissoute
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dans 800 ml do liquide préparé suivant les indications nentionnées ci-dessus. La solution est complétée avec le même liquide jusqu'à
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100U ml, agitée jusqu'à l'homogénéité, et introduite dans des am- poules de 2 m 5. Préparation de tablettes
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On mélange 200 gradues de 1-N-étliyl-tî-(2-.hydroxyéthyl-L)aninoada- inantane-HC1, 335 grammos de lactose et 30 gramnes de fécule de portées de terre jusqu'à l'obtention d'un mélange ho;aogbne.
Le mélange est humidifié avec une solution à la% de gélatlnr dans l'eau La masse humide est Zrunuide et séchée à 450C, aprés quoi la masse ' est à nouveau granulée. Ensuite, les granules sont mélangés avec 25 gruxtes de talc, ; 5 gràtites de stéarate et 30 gra'MGS do fécule de pommes ce terre. Le mélange ainsi obtenu est comprimé en tablet- ' tes pesant 650 mg.
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6s, Prédratipn d¯e drâ es La préparation de dragées fut réalisée de la mène manière que
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celle de tablettes, foutefoia, on ne réalise pas des tablettes plates mais biconvexes recouvertes d'une couche de sucre, d'une couche brillante.
7. Préparation de suppositoires
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Un ajoute, tout en agitant, 20U grammes de 1-N-dtiwl-N-(?-afiino- éthyl-1) aminoadamantane, passé par un tamis à mailles 100, à 1500 grantcs d'une ma;ne de suppositoire chauffée à J70C. Après l'obten- tion d'une pâte homogène, Le mélange est introduit dans des moules do 1,5 ml.
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8. 1-N-2-h drétitl-1)=minoa aaantane Eci A une solution de 1,49 gramme de 1-aminoadamantano dans 50 ml d'éthanol on ajoute une solution de 1 gramme de glycolaldéhyde dans
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10 ml d'eau et ensuite 2 grammes de Pd/C (la%). Le mélange est chauffé dans un autoclave pendant 24 heures sous une pression d'hydrogène de 15 atmosphères. Le mélange de réaction est décanté dans de l'eau et extrait à l'aide d'éther. Après séchage de la couche d'éther, la substance précitée est précipitée par lintro- duction d'hydrogène chloré.
Point de fusion âpres cristallisation
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l'aide deacétone/méthanol: 1100C. 1-N-étW vl-N- -tlyroréthyl-1 nmn¯ad.arrl,t,n On fait bouillir, pendant 1 heure, 1,0 gramme de -N-(2-nydroxy- dthyl-l)aminoad&mantane-HC1 avec 0,4 grF.ame d'acétate de sodium anhydre dans 20 ml d'anhydride d'acide acétique. Le résidu est ensuite vaporisa à sec et pour enlever tout l'hydrure d'acide acétique il est dissous dans le toluène et vaporisé à sec. Le pro- duit de réaction est dissous dans 10 ml d'éther absolu, après quoi la solution est filtrée et ajoutée, goutte à goutte, à une solution de 0,76 gramme de LialH4 dans 20 ml d'éther absolu après quoi on ajoute encore 15 ml d'éther absolu. Le mélange est bouilli pendant , 19 heures et ensuite, tout en refroidissant à la glace, décomposé
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à l'aide ae 3 ml de H20 + 0,2 ml de NaOH à 50%.
Le précipité est aspiré, le filtrat est séché au Na2SO4 et ensuite vaporisé à sec.
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On obtient 0,81 gramme d'huile qui se cristallise Icnte'ient en lon- gues aiguilles. Point de fusion 34 - 36,5 C.
10. Ester d'acide d ;hÉny,çét,aue dN -Y r rothyl-1 étllyl-q,-aLnoadamantane HC1 On fait dissoudre 2,16 grammes de I-N-(2-hydroxyétnyl-l)-N-éthyl- arn1noadaantane dans 28 ml de benzène absolu. A la solution on ajoute, en une seule fois, 2,3 grammes de chlorure de diphényl- acétyl dissous dans 28 ml de benzène. Le mélange de réaction est bouilli pendant 5 heures avec exclusion d'humidité. Par vaporisa- tion à sec dans le vide, on obtient comme produit de réaction, 2,4 grammes d'une mousse blanche dure.
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La substance est cristallisée à l'aide de l'éthlacétate/éther
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absolu.
Rondement: 3,92 grammes.
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Il. 1-H-(D ,luco-2.,.5¯pg,tahydrxyhexyt-1 amit adav4ntdnR HC On fait dissouare 4,5 grammes de 1-aàamantylanine dans 60 ml d'd- thanol à 95 et on mélange avec une solution de 10,8 gramme)! de
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D-Clucose dans 30 1 d'eau. A la solution obtenue on ajoute 3 grammes de Pd/C à 10%. Le mélange est chauffé à | 70 C pondant 40 heures dans un autoclave de 1 litre sous une pression d'hydrogène de 50 - 60 atmosphères. Le mélange de réaction est ensuite vaporisé dans le vide. Lo résidu est mélang6 avec de l'eau, après quoi le
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mélange est filtré. Le résidu est séché dans un excitàteur à vide, puis d!ssous dans L'éthanol absolu et dccolor6 h l'aide de carbone.
Après vapoiisation de l'alcool, on obtient un Liquide sirupeux dont on obtient, après mélange avec de Ilé' zur, 2,52 6rtai.ncs d'un.* subjtance solide.
12. 1-N-t, Lamino;,da^r.ntanc RC1- Dans une éprouvette à fond rond, munie d'un dispositif d'extraction continu pour la substance solide, on introduit 35 ml d'éther absolu
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et 0,85 gramme dn LiAlH;. Dans le dispositif d'extraction, on introduit 2,14 grammes de 1--aedtamido-adamantdne. Le =1dlunge intro- duit dans l'éprouvette à fond rond est bouilli pendant 16 heures.
Le mélange de réaction, est ensuite décomposé avec 3 ml d'eau. On obtient un précipité qui est aspiré et lavé avec 5 x 20 ml d'éther chaud. Le filtrat, plus les liquides de lavage, sont acidifiés avec
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du RCI gazeux sec. Le 1.N -éthylaminoadaantane HC1 se sépare à 1'4tat cristallin. Rendement: 2,16 grammes. Point de fusion: 188 C.
=,i 1-N-('-.,.a'noét'tyl-.-N-étla-inoad,aaa ane,.'.,C7 ii nélango de 16,5 grammes de 1-N-cthyladamantylamine, 8,3 grammes i ## triéthylamine, 6,2 grammes de chloroacétonitrile et 100 ml
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(lacétonitrile aqueux est bouilli pendant 3 heures. Après un repos d une nuit, on filtre un précipité do H- Sttyl-1-adanantylamine Cl.
L1 filtrat est vaporisé à sec dans le vide et le résidu est agité
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avec 50ml d'eau + 5 ml de lessive caustique 50% 50 ml d'éther.
Les couches sont séparées, après quoi la couche d'eau est extraite encore 2 fois avec 50ml d'éther. Les couches d'éther sont lavéer à l'eau et ensuite agitées à 2 reprises avec 40 ml de HCl Les couches acides sont lavées à l'éther et ensuite renduesalcalines à l'aide de lessive caustique. La couche huileuse obtenue est sé- parée et la couche d'eau est encore extraite à 2 reprises avec de l'éther. Los couches d'éther sont séchées, ensemble avec la couche
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d'huile, au Naz.S04. Aprba vaporisation de l'éther, le résidu est distillé. La fraction à trajet d'ébullition de 102 - l16 C est dissoute dans 30 ml d'éther absolu. A cette solution on ajoute encore 8 ml de 2,8 N HCL alcoolique.
Il se précipite une substance
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blanche qui. est filtrée, Rende,nent 5,35 g de tl²1in),CI;thYl-N-éthx.3:= 1-aramlntyl-smine-FtCl. Point de fusion: 189 - 1910C (décomposition).
On fait dissoudre 4,7 grades de ce sel de HCL dans 40 'ni d'eau, la solution est rendue alcaline à l'aide de lessive caustique et extraite à l'aide d'éther. Les extraits d'éther sont sèches au
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Na2S04' filtrés ot vaporisés jusqu'à 30 ml. La solution est 1 ajoutée goutte à goutte, tout en agitant, en 15 'alnutez, à une ! solution de 2,1 granités d'hydrure de lithiua-aluniniwt dans 50 al d'éther absolu. Le mélange est bouilli pendant 6 heures et ensuite
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décotapasé avec 7 r4l d'eau tout en refroidissant à la glace. Après un séjour d'une heure la température ambiante norniale, le préci- ; pitd est aspiré. Le filtrat est séché au NazS04, filtré et vaporisé à sec. Le résidu est dissous dans 9 ml de HCL alcoolique 8N et on Y ajoute 50 ml d'éther absolu.
Le produit cristallin est filtré
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et cristallisé à l'aide de 110 ml d'alcool absolu. Rendement 2,7 grammes. Point de fusion: 247 - 251 C avec décomposition.
14. l-N(-!,,rjrox;[.6thYl-:l) -N-.s..:ill9.n..t Un fait dissoudre 3,3 6rae de 1-N-ét:yladaaantyla:inohydrochloiu- ro dans un iClél3l1ga de 50 til d'éthanol et 15 -ni de NaOH 1,030 N.
Dans la solution obtenue, on fait passer, à 50 C, pendant environ
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3 heures, un courant d'oxyde d'éthylenc. Ensuite, le mélange de réaction est vaporisé dans le vide jusqu'à 18 ml Après addition de 50 ml d'eau, on extrait, à 3 reprises, avec 25 ml d'éthor. L'extrait est lavé avec 3 fois 30 d'eau, séché au Na2SO4 et acidifié à l'aide de HCl gazeur sec. Rendement: 3,6 gram- mes. Point de fusion: 327 - 329 C
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15. 1 ,-N- D- luco-2-acétam do3.4 5,6-trra rcrohexyl-,;-io- adamU11&.l\e D'une manière analogue à -elle décrite pour le 1-N-(D-2,3,G,5,6- pentarydroxyhel) aminoada-nantane, on couple, a'une '!lanière réductive, 5,5 graames d'adamantylamine et 30 grammes de N-acétylD-glucosa.nine.
Aprbs la fin de la réaction, le mélange de réaction est vaporisé dans Le vide jusqu'à 20 [ni et rendu alcalin avec 3 ml de NaOH à 50% La substance solide obtenue est aspirée, lavée à l'eau
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et traitée de la rnêa^ 'tanière que dans t-'exciple 11. t'tende:ncnt: 2,1,8 crt..m:.1e!J.
16. A-f- (D-lu c 0-2-c-i no-3 .5 6-4tratwd roxyhGxy 1-1.) a''Lino-hdhmana¯ne On fait dissoudre 903 mg z,5 -:tU l1i:\O 1"; cu Lcs-grm'!\cs) do 1-adamàntyl- 2-déor-2-aeétanido-D-lucanine dans 20 -ni de HCI 2 n. La solution est bouillie pendant 9 heures dans un réfrigérant reflux. Le mélange de réaction, décolnré à l'aidr de norite, est enrujilte vaporisé dans le vide et le résidu obtenu (900 :nE) est dissous dans 15 ml d'eau et rendu fortement alcalin à l'aide de NaOH à 50. Par extraction à l'éther et acldification de l'extrait, on obtient, com-
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me substance solide, le dihydrochlorure de (1)-àda;àntyl-2-déow- :2-Qm1.no-D-gluca :line. Ren3e.aent : 22u mg (25; ) .
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New derivatives of amnoadamant.
The invention relates to novel 1-amino-adamantane derivative of formula 1 and their salts, in which formula Y1 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may contain a hydroxyl group, optionally etherized or esterized, or a group amino, optionally acylated, while Y2 is an alkyl group containing an optionally acylated amino group, and / or one or more hydroxyl groups optionally etherized or esterized. Preferably, the alkyl group of Y1 contains 1 to 4 carbon atoms and that of Y2 contains 2 to 6 carbon atoms.
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The alcohols by means of which the hydroxyl groups can be etherized are aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms, for example methyl alcohol and isopropyl alcohol as well as phenol and benzyl alcohol.
The acids, with the help of which the amino group 'can be
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acyl and eraterized hydroxyl groups. are aliphatic and aromatic acids containing 1 to 20 carbon atoms, for example formic acid, acetic acid, butyric acid, isobutyric acid, valerianic acid, cyclopentyl carboxylic acid, l cyclohexylacetic acid, diphenylacetic acid, p-teluene sulfon acid, benzoic acid, malonic acid, glutaric acid, adipinic acid, acid
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otéarinic, palmitinic acid, oleic acid, acrylic acid, citric acid and tartaric acid.
'
Acids with which compounds of formula 1 can form salts are non-acidic acids.
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toxic for example the acids mentioned above and inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid and sulfuric acid.
The Applicant has observed that these compounds exhibit
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an interesting antiviral effect. Therefore, provided they are brought into a suitable form of administration, they can be used to combat virus infections.
By way of example of compounds in accordance with the invention, it should be mentioned;
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lN- (3-hydroxypropyl-1), X-methyl-aminoadamantane 1-N- (3-hydroxypropyl-1), N-ethyl-aminoadamantane 1-N- (3-hydroxypropyl-1), N- (propyl -1) -aminoadamantane 1-N- (3-hydroxypropyl-1., N- (propyl-2) -aminoadamantane 1-N- (3-hydroxyp = opyl-1), X- (butyl-1) -ammoadamantane 1 -N- (3-hydroxypropyl-1), N- (butyl-2) -aminoadamantane 1-N- (3-hydroxypropyl-1),:
- (2-methylpropyl-.) Aminoadamantaue
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1-N- (3-hydroxypropyl-1), N-2- (2-methylpropyl-2) -aminoadamantane 1-N- (3-hydroxypropyl-1), N- (2-tydroxy-ethyl-1) - aminoadamantane
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1-N- (2-hydroxyethyl-1) -amino adamantane
EMI3.3
1-N-3-hydroxypropyl-1) -aainoadamntane 1-N- (2-alainoethyl-l) aminoadamantane 1-N- (2-aminoethyl-1), N-methyl-aminoadamantane 1-N- (2-aminoethyl- 1), N-ethyl-Aminoadanantane 1-N- (2-Aminoethyl-1), N- (propyl-1) -aminoadamantane 1-N- (2-aminoethyl-1), N- (propyt-2) -aminoadamntane 1-N- (2-nminoethyl-1), N- (butyl-1) -aminoadamantane 1-N- (2-aminoethyl-1), N- (butyl-2) -nmlnoadamantane lN- (2-aminoethyl-1 ), N- (2-! Bbthylpropyl-1.) - aminoada'aantan <1-N- (2-aminoethyl-1), N - ^ - methylpropyl-2) -aminondamantane 1-N- (2-aminoethyl-1 ), tl (2-hydroxyethyl-1) -aminoadamantano 1-N- (2-hydroxyethyl-1),
N-methyl-aminoadamantane lN- (2-hydroxyethyl-L) -N-ethyl- <imino t'a! Bantane 1-1²- (= '- hyroJCythyl-1), N - (propyl-1) -am1nOid; mnntun .
1-N- (2-hyaroxyethyl-1), H- (propyl-2) -aminoadamuntane 1-N- {2-hyaroxyethyl-1), N- (butyl-1) -Aninoadamrntane 1-N- (2 -hyd: oayethyl-1), N- (butyl-2) -Aminoadamantane 1-N- (2-hy4roXyethyl-1), N- (fl-tiethylpropyl-1) - * mihoadaaantaA0 1-N- (2-hydroxyethyl- l), N- (2-methylpropyl-2) -aMinoadamantane 1-N- (3-aminopropyl-1) aminoadamantane 1-N- (3-nminopropyl-l), N-methyl-aminoadamantane 1-N-3-aminopropyl -1), N- ± thyl-aminoadamantane 1-N- {3-Aminopropyl-1), N- (propyl-1) -aminoadamcntaze lN- (3-aminopropyl-1), N- (propyl-2) -nminoadamantane 1-N- (3-Aminopropyl-l), N- (butyl-l) -aminoadamantane 1-N- (3-aminopropyl-1), N- (butyl-2) -aminoadaaantane 1-N- (3-aminopropyl -1), N- (2-methylpropyl-1) -aminondamantane 1-N- (3-Aminopropyl-1), N- (2-methylpropyl-2) -aminoadamantane 1-N- (3-aminopropyl-1), N- (2 hydroxythy-am1n adamantane
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EMI4.1
1, N-bis (2-hydroxyethyl-1)
-arainoadamantane
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The racemate, D-form and L-form of the following compounds:
EMI4.3
1-N- (2,3-dihydroxypropyl-1), N-methyl-aminoadamantana
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1-N- (2,3-dihydroxypropyl-1), N-ethyl-aminoadamantane
EMI4.5
1-11- (2 # 3-dihydroxypropyl-1) ,, N- (propyl-1) -aminoadamantane 1-N- (2,3-dihydroxypropyl-1), N- (propyl-2) -aminoadamantane 1-N , 3-dihydroxypropyl-1), N (butyl-1) -aminoadamantane 1-N- (2,3-dihydroxypropyl-1), N- (butyl-2) -aminoadamantane 1-N- (2,3-dihydroxypronyl- 1), N- (2-methylpropyl-1) -aminoadamantane
EMI4.6
1-N- (2,3-dihyroxy, propyl-1), N- (2-me, thylpropyl-2) -amincadamantane
EMI4.7
1-N- (2.3-dihydroxypropyl-1), N- (2-h.-droxyethyl-l) -aminoadamantane 1-N- (2-hydroxypropyl-l), N-mgthyl-aminoadamantane 1-N- (2- hydroxypropyl-1), N-etY .; l-amiz:
a Adamant3ne 1-N- (2-hydroxypropyl-1), N- (propyl-1) -aminoadamantane
EMI4.8
1-N- (2-hydroxypropyl-1), N- (propyl-2) -aminoadamantane
EMI4.9
1-ti- (2-hydroxypropyl-l), N- (hutyl-l) -Aminoadamantane 1-N- (2-hyiroxypropyl-1), N- (butyl-2) -aminondamantane 1-N- (2-hydroxypropyl -1), N- (methylpropyl-1) -aminoadamantane 1N- (2-hydroxypropyl-1), N- (2-mbt¯hylpropyl -) - aminoadamantane 1-N- (2-hydroxypropyl-1), N- ( 2-hydroxyethyl-l) -aminoadamantane lN- (2-hydroxypropyl-l) -aminoadamantane 1-N- (2,3-dihydroxypropyl-1) -aminoadamantane 1-N- (t-hydroxypropyl-2) -aminoadamantane 1-N - (1-hydroxypropyl-2, N-methyl-ammoadammtane 1-N- (1-hydroxypropyl-2), N-4thyl-aminoadaaantane 1-N- (1-hydroxypropyl-2), N- (propyl-1) - aminoadamantane 1-N- (1-hydroxypropß1-2), N- (propyl-2) -aminoadamantaae 1-N- (1-hydroxypropyl-2), N- (hutyl-1) -aminoaàamantane 1-N- (1- hydroxypropyl-2), tl- (butyl-2) -ammoadamantane 1-N- (1-hyiroxypropyl-T),
N- (2-methylpropyl-1) -aminoadamantane 1-N- (1-hydroxyprop, lz), N- (2-mbthylpropyl-2) -aminoadamantanA 1-N- (1-hydroxypropyl-2), H- (2 -hyàroxyethyl-1) -ammoadamantane
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EMI5.1
1-N- (1-aminopropyl-2) -aminoadamantane 1 N - (1-aminopropyl-2), N -mthyl-eminoadamantane 1-N- (1-nminopropyl-2), X-ethyl-aninoaàamantane 1-H- (1-aminopropyl-2), H- (nropyl.) - ainoadaantane 1-N- (1-aminopropyl-2), N- (propyl-2) -aminoadaTrantane 1-N- (1-aminopropyl-2), N - (butyl-1) -Arainoadamsntane 1-N- (1-aminopropyl-2), N- (hutyl-2) -aminoudamantmo 1-N- (1-aminopropyl-2), H- (2-methylpropyl-1) -aminoadamantane 1-N- (1-aminopropyl-2), N- (2-methylpropyl-2) -aminoadamantane 1-N- (1-minopropyl-, N- (1-hydroxyé thyl-1) -aminoadamantane LA hydrochloric salt of each of ceo, compounds.
The acetic salt of each of these compounds The hydrobromic salt of each of these compounds.
EMI5.2
Ethers of mmitioned hydroxyl compounds and their methanolic salts.
The ethyl ethers of the hydroxyl compounds mentioned and their salts.
The n-propyl ethers of the hydroxyl compounds mentioned and their salts.
The isopyllic ethers of the above-mentioned hydroxyl compounds and their salts.
Benzyl ethers of the hydroxyl compounds mentioned and their salts.
The phenyl ethers of the hydroxyl compounds mentioned and their salts.
Esters of the hyaroxyl compounds mentioned and their salts with formic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with acetic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with butyric acid.
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EMI6.1
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with isobutyric acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts
EMI6.2
with valerianlic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with cyclopontylcarboxylic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with cyclohexylacetic acid.
EMI6.3
Esters of the hydroxy compounds mentioned and their salts with diphenyl acetic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts
EMI6.4
with p-toluene sulronic acid. Esters of the above-mentioned hydroxyl compounds and their salts with benzoic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with malonic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with
EMI6.5
taric acid.
Esters of the hyuroxylated compounds mentioned and their salts with adipinic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with
EMI6.6
atearinic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with palmitic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with oleic acid.
EMI6.7
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with acrylic acid.
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with citric acid.
EMI6.8
Esters of the hydroxyl compounds mentioned and their salts with tartaric acid.
Acylated compounds of 1-N- (aminoalkyl) -aminoadamantane compounds ... and their salts with acetic acid.
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In addition :
EMI7.1
1-N- (D-gluco-2.3t4e5e6-pentahydroxyhexyl-I) aminoadamantane 1-N- (D-mrznno-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-1) a: ninoadamsntane 1-N- (D- galacto-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl-I) aminoadamantane j lN- (D-gluco-2-amlno-J, 4,5,6-tetrahydroxyhexyl-l) ininolimantane 1-N- (D-xylo -2,3,4,5-tetrahydroxypentyl-1) -aminoadamuntan 1-N- (L-arab! No-2,3,45-tetrahydroxypentyl-1) aminoadRmant3ne 1-N- (D-gluco-1,3, 4,5,6-pentahydroxyhexyl-2) aminoadamantane and the salts of these compounds with hydrochloric acid.
The salts of these compounds with acetic acid.
EMI7.2
In particular, it has been found that 1 N- (2-hydroxyethyl-1} aminoadamantanee 1-N-ethyl-N- (2 = hydroxyethyl-1) -aminoadaaantane, the diphenylacetic acid ester of this compound, 1-N- (D-gluco- 2,3,4,5,6-pentahydraxyhexyl) aainoadamntane and 1-N-ethyl-N- (2-aminoethyl-I) aminoadamantane and their salts have a pronounced effect against the influenza virus.
The compounds according to the invention can be prepared according to known processes for the preparation of analogous compounds and according to analogous processes.
Thus, these compounds can be prepared by alkylation of a compound corresponding to formula II. In formula II, Y1 'represents the same group as Y1 in formula 1 or an analogous group substituted with a substituent Q such that this group may constitute a group as represented by Y1. Such a substituent Q can be for example a halogen atom,
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a carboxylesterized group or not, a carboxylamida group, a cyano group, an aldehyde group, a keto group or an alkenyl group.
Thus, a compound corresponding to formula II can be reacted in a known manner with a compound corresponding to formula III, in which formula X is an oxygen atom or an imino group and R 1 an atom of hydrogen, an esterized or non-esterized carboxy group, a carboxylamide group, a cyano group or an optionally unsaturated alkyl group which may contain one or
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several of the substituents Q, and / or one or more hydroxyl groups etherized or not, or esterized or not, and in the case where Y1 'and / or R1 contain one or more halogen atoms, keto groups or aldehyde groups, carboxy group esterized or not, carboxylamide groups, cyano groups or a group.
alkenule, converting these groups according to a known method respectively into one or more etherized or esterized hydroxyl groups, carbinol groups, amino groups, alkylamine groups or an alkyl group.
If necessary, the reaction can be carried out in an appropriate solvent which will consist of polar solvents such as, for example, alkols and water.
By way of example, this process makes it possible to prepare
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1-N- (ethyl) -11- (1-hydroxypropyl-1) -aminoadamantane by passing propylene oxide in a solution of 1-N- (ethyl) - aminoadamantane in methanol at 40 to 60 C.
In the case where Y1 'and / or R1 contain a halogen atom, this halogen atom can be transformed by saponification into a hydroxyl group, for example by reacting the substance with aqueous lye, into an esterized hydroxyl group. by reaction with, for example, a salt of an acid such as the silver salt, in an etherized hydroxyl group, for example by reaction with a sodium alkoxide according to Williamson or in an amino group, for example by reaction with the phthalimide according to Gabriel, an amino group which can optionally be converted in a known manner, for example with an acid anhydride,
to an acylated amino group or to a hydrogen atom by reduction, for example using a metal catalyst and hydrogen.
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In the caR where YO, and or Y, contain an aldehyde group, a keto group or a carboxy group optionally
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esterized, this group can be transformed with usual reducing means into a carbinol group.
The reduction can be carried out for example with a Grignard reagent or with a metal hydride such as for example LiALH4 or NABH4, optionally in the presence of ALCL3,
In the case where y1 and / or R1 contains a carboxylamide group or a cyano group, this group can be converted into an amino group by reduction, for example using LiAlH, other metal hydrides or a metal catalyst and hydrogen. A cyano group can optionally also be reduced with an active metal and an acid, for example zinc and hydrochloric acid, or for example be transformed into a carbinol group by reaction with a Grignard reagent.
In the case where Y1 'and / or R1 contain an alkenyl group, this group can be reduced to an alkyl group, for example using a metal catalyst and hydrogen, or be converted into a carbinol or a diol. for example using sulfuric acid, respectively for example using neutral permanganate or hydrogen peroxide, peracetic acid or perbenzolque acid with, for example, formic acid.
Compounds of formula 1 can also be prepared by reacting a compound of formula II with, for example, a compound of formula IV, wherein Hal represents a halogen atom, for example a chlorine atom. or bromine, R1 having the same meaning as in formula III and R2 being a carboxy group, optionally esterized, a carboxylamide group, a cyano group, a methyl-cyano group, a group
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- 'J,. "1 .... l'," {".. \ ':,.: 1. H;'.." '.
- Ri etherIS4 or .st'r1 ',' a group - C R1 acylated,
OH NH2 or a group R1, groups in which R1 has the same meaning as in formula III and in the case where Y1 'and / or R1 and / or R2 contain a halogen atom, a keto group or an aldehyde group, a carboxy group
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esterized or not, a carboxylamic group, a cyano group or an alkenyl group, converting this group according to known methods respectively into an etherized or non-etherized hydroxyl group, a carbinol group, an alkyl group, an amino group or an alkyl group.
If necessary, the reaction can be carried out in the presence of an inert solvent, preferably a polar solvent such as, for example, acetonitrile, if necessary in the presence of a fixative and acid such as, for example, an organic base such as triethytamine.
When Y1 'and / oa R1 and / or R2 contain a halogen atom, a keto group, an aldehyde group, an esterized or non-esterized carboxy group, a carboxylamine group, a cyano group or an alkenyl group, these groups may be transformed, for example as described above, respectively into an etherized or non-etherized hydroxyl group, an esterized or non-esterized hydroxyl group, a carbinol group, an alkylamine group, an amino group or an alkyl group.
One can for example prepare according to this process
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1-N- (1-aminopropyl-2) -N-propyl-aminoadamantane by reacting 1-N-propylaminoadamantane dissolved in acetonitrile in the presence of triethylamine with a-bromopropionitrile and by transforming -in the reaction product, dissolved in tetrahydrofuran, the cyano group, by reduction with
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LiALH4, to a methylene amine group
Compounds according to the invention can also be prepared by alkylating in a reductive manner, according to methods:
! known, compounds of formula II, in which H1 'is a hydrogen atom, with a compound of formula V, in which R1' and R1 "have the same meaning as R1 in formula 111, with provided that they do not contain an aldehyde group, and that n = 0 or 1 while 2 is a double bonded oxygen atom, in which case n = 0 or 2 is an optionally acylated omino group or a hydroxyl group, optionally etherized or esterized, in which case n = 1, by converting in the usual manner the atoms of h & log, keto groups, esterized or non-esterized carboxy groups, carboxhlamide groups, cyano groups or alkenyl groups optionally existing in the reaction product,
respectively in carbinol groups, amino groups, alkylamine groups, hydroxyl groups, optionally etherized or esterized or in alkyl groups.
Reductive alkylation can be carried out, for example, by passing, through a solution of the starting substances in an inert solvent such as for example an alcohol, hydrogen in the presence of a suitable catalyst, such as for example Pd / C or Pt.
The resection can be carried out by reduction using an active metal and an acid, for example using zinc and hydrochloric acid, iron and hydrochloric acid.
Formic acid can also be used as reducing means.
One can for example prepare according to this process 1-ND-manno-2,3,4,56-pentahydroxyhexyl-1) -ainosdamantane by reacting aminoadamantane, dissolved in ethanol, in an autoclave, with mannose under hydrogen pressure
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of 50 atmospheres, with Pd / C as catalyst.
The compounds according to the invention can also be prepared by reacting a compound corresponding to formula II with a compound corresponding to formula VI, formulas in which R3 and R3 have the same meaning as R1 in formula III, while R4 is a esterized carboxy group or not a carboxylamide group, a cyono group, a keto group or an aldehyde group and that the camboxy group is esterized or num, the carboxylamide group, the keto group or the aldehyde group, or the cyano group, an atom d The halogen, optionally existing, in the reaction product are converted in a known manner into a carbinol group, an alkyl group.
an emino group, an alkylamino group or an esterized or non-esterized hydroxyl group, or an etherized (or not) hydroxyl group (or not. This transformation can be carried out, for example, as described above.
One can for example prepare 1-N- (3-bminopropyl-1) sminoadamantane by adding dropwise, and while stirring, to 1-aminoadamantane in alcohol, acrylonitrile, while maintaining the temperature. of the reaction mixture at 30 ° C. by cooling with water. The mixture is then boiled for 14 hours with refrigeration at reflux. Finally, the cyano group contained in the reaction product is reduced, for example using LiAlH, to an alkylamine group.
The compounds according to the invention can also be prepared by reducing a compound corresponding to formula VII, in which R2 has the same meaning as in formula IV, and when in the reaction product Y1 and / or R2 contain an alkenyl group or a halogen atom, by transforming this group or this atom -respectively into an alkyl group, a carbinol group or an aminoalkyl group, an etherized or non-etherized hydroxyl group, an esterized or non-esterized hydroxyl group, or an amino group.
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The reaction can be carried out in an inert solvent, such as, for example, hydrofuran or diethyl ether, using metal hydrides such as, for example, LiAlH4 or NaBH4, optionally together with AlCl3,
The alkyl group or the halogen atom possibly existing in Y1 'and / or R2 can be converted in a known manner, for example as described above, respectively into a hydroxyalkyl group, an aminoalkyl group, an amino group, an etherized or non-etherized hydroxyl group, or an esterized or non-esterized hydroxyl group.
Thus, N-adamantyl-1-acrylamide can be reduced to 1-N-propylaminoadamantane by reacting the substance dissolved in ether with LiA1H4.
The compounds of formula 1 can be converted into their salts in the usual manner. Thus, a solution can be stirred, for example, ether with an aqueous solution of an acid, after which the corresponding salt is extracted from the water layer.
The compounds of formula II can be prepared according to known methods for the preparation of such compounds and according to analogous methods.
These substances can be prepared, for example, by replacing in 1-adamantylamine a hydrogen atom of the amino group by the group Y1 'in the manner described above for Y2'.
These compounds can also be obtained by reducing, according to known methods, a compound corresponding to formula VII ,, 'in which Y1' represents a hydrogen atom. This reaction can be carried out, for example, as described above.
The compounds of formula VII can be prepared according to known methods for the preparation of this type.
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of compos6 or by analogous methods.
In the case where Y1 'represents a hydrogen atom, it is possible to prepare compounds corresponding to formula VII, for example by reacting 1-bromo-adamantane or 1-hydroxy-adamantane in sulfuric acid, optionally diluted. with an inert solvent such as for example acetic acid or ditertiarybutyl ether with a compound corresponding to the formula R3CN in which R2 has the same meaning as in formula IV.
It is also possible to prepare the compounds corresponding to formula VII, in which Y1 'represents a hydrogen atom, by reacting adamantane in sulfuric acid and t-butanol optionally diluted with an inert solvent such as by example cyclohexane, with a compound corresponding to the formula R2CN, in which R2 has the same meaning as in the formula IV
Compounds of formula VII can also be prepared by reacting a compound of formula ii with an acid anhydride of formula VIII or an acid halide of formula IX, in which formulas R2 has the same meaning than in formula IV.
In the foregoing, we have described the manner in which the compounds in accordance with the invention can be prepared by first introducing a substituent Y1 in 1-aminoadamantane; and then the group Y2 This does not prevent, however, that compounds according to the invention can also be prepared by introducing the group Y1 in 1-N- (y - aminoadamantane
The compounds in accordance with the invention can be used for combating virus infections in humans and animals.
The compounds are preferably administered converted into pharmaceutical or veterinary preparations such as tablets, capsules, pills, dragees, suppositories, powders, granules, pastes and injection fluids. Liquids
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injection may be solutions or suspensions.
The formulations can be made according to known methods for the preparation of pharmaceutical and veterinary products. Thus, it is possible to prepare: 'products by mixing one or more of the compounds according to the invention with or by dissolving them in the usual solid or liquid materials, if necessary with the addition of auxiliary substance. materials such as buffers, fixing means and
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dispersion, tcns1v-cLivCE substances, means of Thickening, spreading and this preservation and possibly together with other drugs and / or we are nutritious and / or deovtta'l1. nes and / or flavoring substances and / or colorings.
COHune vehicles, we can use, for example, c: au, glycerin, chalk, calcium phosphate, milk sugar, and powdered sugar (sucrose) or mixtures of these substances. The use of sugar as a vehicle offers the advantage that these substances have a pleasant taste.
Tablets and dragees may still contain
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means of control which cause easy dissociation of the product in water. As such we can use, for example, potato starch, corn starch, arrowroot
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(atylua arrowroot), earboxymethyl cellulose. In addition, slip agents such as talc, magnesium stearate and calcium stearate can be used.
As a means of preservation, compounds can be added
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such as for example aethyl-p-hydroxybenzoate, propyl-p-hydro. xy-benzoate and benzyl alcohol. As surfactants,
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mono, bi or tr1osters, for example laurinic acid, palmitic acid, etearinic acid, ricinoliquo acid and oleic acid with a polyalcohol such as for example sorbitano, can be used, for example, oann1tane, mannide and glycerol
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and further poiyoxymethylenes derivatives, inter alia, of the esters mentioned.
The invention will be described with the aid of the following examples.
1. Solution for injection
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100 g of 1-N - (2-tydroqrethyl-1) aminoadainantane-HCl 1.80 g of methyl-p-hydroxybenzoate 0, 20 g of propyl-p-hydroxybenzoate 9.0 g of sodium chloride 4.0 g of polysorbate 80 USP water up to 1000 ml.
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2y rablette <1200 mg of 1-N- ± thyl-N- (2-hy4roxyethyl-1) aminoadamantane-ECI 335 mg of lactose 60 mg of potato starch 25 mg of talc
5 mg of magnesium stearate
5 mg of gelatin 3. Suppository
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200 mg of 1-N-ethyl-N- (2-aninoethyl-1) aminoadamantane 1500 mg of suppository
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A. Preparation of a liquid j'in30ctioq 1.80 grams of methyl-p-hydrozybenzoate, 0.20 gram of propyl-p-hydroxybenzoate and 9.0 grams of sodium chloride are dissolved in 500 ml of boiling water for injection.
To the solution is added a further 30U ml of water for injection, after which it is cooled to 30 ° C. To the solution thus obtained is added a
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4.0 gram solution of polysorbute 80 U.S.P. in water for injection at 40 The mixture is stirred until a homogeneous liquid is obtained and then cooled to 20 ° C. using 0.1 N hydrochloric acid, the pH is adjusted to 6.9 - 7.1, after which one plots with water for injection up to 1000 ml. The solution is filtered through a Jena G3 glass filter, sterilized in an au-
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toclave (1 hour at 110 C) and cooled under conditions
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aseptic while stirring until normal room temperature.
100 grams: ames of 1-N- (2-hydroapetl; W-1): lnodaantH-HCl are distilled in particles of 1 - 10 m / u by dry heating at 1500C for 1 hour. After cooling, the substance is dissolved
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in 800 ml of liquid prepared according to the indications mentioned above. The solution is made up with the same liquid until
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100U ml, stirred until homogeneous, and introduced into 2 m 5 ampoules. Preparation of tablets
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200 grads of 1-N-ethyl-tî- (2-.hydroxyethyl-L) aninoada-inantane-HCl, 335 grams of lactose and 30 grams of starch from earthen staves are mixed until a mixture is obtained. ho; aogbne.
The mixture is moistened with a% gelatin solution in water. The wet mass is Zrunuide and dried at 450 ° C., after which the mass is again granulated. Then the granules are mixed with 25 gruxtes of talcum powder; 5 gràtites of stearate and 30 mgs of apple starch to this potato. The mixture thus obtained is compressed into tablets weighing 650 mg.
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6s, Prédratipn d¯e drâ es The preparation of dragees was carried out in the same way that
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that of tablets, foutefoia, we do not make flat but biconvex tablets covered with a layer of sugar, with a shiny layer.
7. Preparation of suppositories
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One adds, while stirring, 20U grams of 1-N-dtiwl-N - (? - afiino- ethyl-1) aminoadamantane, passed through a 100 mesh sieve, to 1,500 grams of 1 mol of suppository heated to J70C. After obtaining a homogeneous paste, the mixture is introduced into 1.5 ml molds.
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8. 1-N-2-h drétitl-1) = minoa aaantane Eci To a solution of 1.49 gram of 1-aminoadamantano in 50 ml of ethanol is added a solution of 1 gram of glycolaldehyde in
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10 ml of water and then 2 grams of Pd / C (la%). The mixture is heated in an autoclave for 24 hours under a hydrogen pressure of 15 atmospheres. The reaction mixture is decanted in water and extracted with ether. After drying the ether layer, the above substance is precipitated by the introduction of chlorinated hydrogen.
Melting point after crystallization
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using acetone / methanol: 1100C. 1-N-etW vl-N- -tlyrorethyl-1 nmn¯ad.arrl, t, n 1.0 gram of -N- (2-nydroxy-dthyl-l) aminoad & mantane-HC1 is boiled for 1 hour with 0.4 grF.ame of anhydrous sodium acetate in 20 ml of acetic acid anhydride. The residue is then vaporized to dryness and to remove all the acetic acid hydride it is dissolved in toluene and vaporized to dryness. The reaction product is dissolved in 10 ml of absolute ether, after which the solution is filtered and added, dropwise, to a solution of 0.76 gram of LialH4 in 20 ml of absolute ether after which is added. another 15 ml of absolute ether. The mixture is boiled for 19 hours and then, while cooling with ice, decomposed
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using 3 ml of H2O + 0.2 ml of 50% NaOH.
The precipitate is sucked off, the filtrate is dried over Na2SO4 and then vaporized to dryness.
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0.81 gram of oil is obtained which crystallizes in long needles. Melting point 34 - 36.5 C.
10. Acid ester of hÉny, çét, aue dN -Y rothyl-1 étllyl-q, -aLnoadamantane HC1 2.16 grams of IN- (2-hydroxyethyl-l) -N-ethyl-arn1noadaantane are dissolved. in 28 ml of absolute benzene. 2.3 grams of diphenylacetyl chloride dissolved in 28 ml of benzene are added to the solution all at once. The reaction mixture is boiled for 5 hours with exclusion of moisture. Spraying to dryness in a vacuum gave 2.4 grams of a hard white foam as the reaction product.
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The substance is crystallized using ethlacetate / ether
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absolute.
Round: 3.92 grams.
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He. 1-H- (D, luco-2.,. 5¯pg, tahydrxyhexyt-1 amit adav4ntdnR HC 4.5 grams of 1-aàamantylanine are dissolved in 60 ml of 95-ethanol and mixed with a solution. of 10.8 grams)! of
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D-Clucose in 30 l of water. 3 grams of 10% Pd / C are added to the solution obtained. The mixture is heated to | 70 C for 40 hours in a 1 liter autoclave under a hydrogen pressure of 50 - 60 atmospheres. The reaction mixture is then vaporized in a vacuum. The residue is mixed with water, after which the
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mixture is filtered. The residue is dried in a vacuum exciter, then in absolute ethanol and colored with carbon.
After vaporization of the alcohol, a syrupy liquid is obtained which, after mixing with oil, is obtained 2.52% of a solid substance.
12. 1-N-t, Lamino;, da ^ r.ntanc RC1- In a round-bottom test-tube, fitted with a continuous extraction device for the solid substance, 35 ml of absolute ether are introduced.
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and 0.85 gram of LiAlH ;. 2.14 grams of 1 - aedtamido-adamantdne are introduced into the extraction device. The = 1dlunge introduced into the round-bottom test tube is boiled for 16 hours.
The reaction mixture is then decomposed with 3 ml of water. A precipitate is obtained which is sucked off and washed with 5 x 20 ml of hot ether. The filtrate, plus the washing liquids, are acidified with
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of dry gaseous RCI. 1.N -ethylaminoadaantane HCl separates out crystalline. Yield: 2.16 grams. Melting point: 188 C.
=, i 1-N - ('-.,. a'noét'tyl -.- N-étla-inoad, aaa ane,.'., C7 ii nelango of 16.5 grams of 1-N-cthyladamantylamine, 8 , 3 grams i ## triethylamine, 6.2 grams of chloroacetonitrile and 100 ml
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(Aq. acetonitrile is boiled for 3 hours. After standing overnight, a precipitate of H-Sttyl-1-adanantylamine Cl.
The filtrate is vaporized to dryness in a vacuum and the residue is stirred
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with 50ml of water + 5ml of 50% caustic lye 50ml of ether.
The layers are separated, after which the water layer is extracted 2 more times with 50ml of ether. The ether layers are washed with water and then stirred twice with 40 ml of HCl. The acid layers are washed with ether and then made alkaline using caustic lye. The oily layer obtained is separated and the water layer is further extracted twice with ether. The layers of ether are dried, together with the layer
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oil, at Naz.S04. After vaporization of the ether, the residue is distilled off. The fraction with a boiling range of 102-116 C is dissolved in 30 ml of absolute ether. To this solution is added another 8 ml of 2.8 N alcoholic HCL.
He rushes a substance
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white which. is filtered, Rende, nent 5.35 g of tl²1in), CI; thYl-N-ethx. 3: = 1-aramlntyl-smine-FtCl. Melting point: 189 - 1910C (decomposition).
4.7 grades of this HCL salt are dissolved in 40% of water, the solution is made alkaline with caustic lye and extracted with ether. Ether extracts are dry to
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Na2SO4 'filtered and sprayed up to 30 ml. The solution is 1 added dropwise, while stirring, in 15 'alnutz, to a! solution of 2.1 granites of lithiua-aluniniwt hydride in 50 al of absolute ether. The mixture is boiled for 6 hours and then
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decotapasé with 7 r4l of water while cooling with ice. After a stay of one hour at normal room temperature, the preci-; pitd is sucked. The filtrate is dried with NazSO4, filtered and vaporized to dryness. The residue is dissolved in 9 ml of 8N alcoholic HCl and 50 ml of absolute ether are added thereto.
The crystalline product is filtered
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and crystallized with 110 ml of absolute alcohol. Yield 2.7 grams. Melting point: 247 - 251 C with decomposition.
14. lN (-! ,, rjrox; [. 6thYl-: l) -N-.s ..: ill9.n..t A dissolves 3.3 6rae of 1-N-et: yladaaantyla: inohydrochloiu- ro in an iClél3l1ga of 50 til of ethanol and 15 ml of 1.030 N NaOH
In the solution obtained, one passes, at 50 C, for approximately
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3 hours, a stream of ethylene oxide. Then, the reaction mixture is vaporized in vacuo to 18 ml. After addition of 50 ml of water, it is extracted 3 times with 25 ml of ethor. The extract is washed with 3 times water, dried over Na2SO4 and acidified with dry HCl gas. Yield: 3.6 grams. Melting point: 327 - 329 C
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15. 1, -N- D- luco-2-acetam do3.4 5,6-trra rcrohexyl -,; - io- adamU11 & .l \ e In a manner analogous to that described for 1-N- ( D-2,3, G, 5,6-pentarydroxyhel) aminoada-nantane, is coupled with a reductive strap, 5.5 grains of adamantylamine and 30 grams of N-acetylD-glucosa.nine.
After the end of the reaction, the reaction mixture is vaporized in a vacuum to 20 µl and made alkaline with 3 ml of 50% NaOH. The solid substance obtained is sucked off, washed with water.
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and treated from the rnêa ^ 'den as in t-'exciple 11. t'tende: ncnt: 2,1,8 crt..m: .1e! J.
16. Af- (D-lu c 0-2-ci no-3 .5 6-4tratwd roxyhGxy 1-1.) A''Lino-hdhmanāne 903 mg z, 5 -: tU l1i: \ O 1 "; cu 1-adamantyl-2-deor-2-aeetanido-D-lucanin in 20 µl 2 n HCl. The solution is boiled for 9 hours in a reflux condenser. The reaction mixture, decolonized with norite, is evaporated in a vacuum and the residue obtained (900: nE) is dissolved in 15 ml of water and made strongly alkaline using NaOH at 50. By extraction with ether and acldification of the extract, one obtains, com-
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The solid substance is (1) -àda; αntyl-2-deow-: 2-Qm1.no-D-gluca: line. Ren3e.aent: 22u mg (25;).