Fra gammelt av var fiske den viktigste næringsveien i Meløy, og dette var ofte kombinert med jordbruk. Etter at utbyggingen av Fykanfossen innerst i Glomfjorden startet i 1912, har Meløy utviklet seg til en industrikommune. I 2020 var den største andelen arbeidsplasser nettopp innen sekundærnæringer (29 prosent), mens det også var en vesentlig andel innen helse- og omsorgssektoren (24,9 prosent).
Opprinnelig ble kraften i Fykanåga utnyttet av et smelteverk i Glomfjord som fra 1920 fremstilte sink, fra 1927 aluminium. Driften ble nedlagt i 1943 etter sabotasje (Glomfjordraidet). Etter krigen etablerte Norsk Hydro (fra 2004 Yara Norge) fabrikk for produksjon av mineralgjødsel og kalksalpeter. Denne virksomheten ble i 1990-årene trappet ned, og samtidig ble det satset stort på produksjon av silisiumskiver til solcellepanel i ScanWafer, senere Renewable Energy Corporation (REC), en virksomhet som ble nedlagt i mars 2012.
Yara Glomfjord er i dag en fabrikk med fire produksjonsenheter, to salpetersyrefabrikker, en fullgjødselfabrikk og en kalksalpeterfabrikk.
I dag er det andre bransjer som dominerer kommunens industri, særlig innen oljeraffinering og kjemisk industri. Viktige bransjer for øvrig er maskin- og næringsmiddelindustri. Det er også en betydelig havbruksvirksomhet i kommunen. I Glomfjord drives blant annet et av verdens største settefiskanlegg (Mowi), og flere steder innen kommunen finnes fiskeoppdrettsanlegg.
Primærnæringene omfatter ni prosent av kommunens arbeidsplasser (2020). Fiske spiller fremdeles en viktig rolle. Ute ved havet ligger fiskeværene Bolga, Støttvær og Åmøyhamn, og herfra drives atskillig kystfiske. Fiskeflåten består også av flere større fartøyer, blant annet trålere, som driver helårsfiske i fjernere farvann. Meløy er viktigste fiskerikommune på Helgeland etter ilandført fangst for båtene hjemmehørende i kommunen. Imidlertid føres svært lite av fangsten i land i kommunen.
Den gjennomsnittlige bruksstørrelsen i jordbruket i Meløy ligger noe over fylkets (251 dekar mot 237 dekar i 2020). Melkeproduksjon er viktigst, men også kjøttproduksjon (storfe og sau, likeledes noe svin) er av betydning. De beste jordbruksområdene finnes rundt Reipå, samt på Meløya og enkelte steder i Søndre Meløy.
Meløy er kommunen med tredje størst vannkraftproduksjon i Nordland, og er en viktig kraftkommune på landsbasis. De sju vannkraftverkene i kommunen produserer til sammen 2570 gigawattimer i året (gjennomsnitt 1993-2020). Det største kraftverket er Svartisen (i drift fra 1993), som står for nesten hele vannkraftproduksjonen. Andre store kraftverk er Glomfjord (1920) og Lysvatn (1963). Statkraft Energi er hovedeier av nesten all vannkraftproduksjonen i kommunen.
Av de bosatte yrkesaktive i Meløy har mer enn 17 prosent arbeid utenfor kommunen (2020). Kommunen har også en innpendling fra andre kommuner på rundt 250 personer.