Fredrik etterfulgte faren som hertug og kurfyrste ved hans død i 1486. Da fikk han også kontrollen over de store sølvforekomstene i Sachsen og Thüringen og myntskatten fra de mange lokale myntverkstedene. Han kunne bruke sine betydelige inntekter til å gjennomføre en rekke prosjekter:
Han drog på pilegrimsferd til Jerusalem i 1493 og begynte å samle katolske relikvier (til sammen mer enn 19 000), han bygde eller utvidet flere slott (Wittenberg, Colditz og Hartenfels i Torgau), han opprettet universitetet i Wittenberg i 1502, og han ansatte kunstneren Lucas Cranach den eldre som hoffmaler i 1505.
Ved universitetet i Wittenberg arbeidet de to reformatorene Martin Luther og Philipp Melanchthon som lærere under kurfyrstens beskyttelse. Fredriks motiv for denne beskyttelsen var mer hans humanistiske orientering og bekymring over utglidning i den katolske kirken enn en personlig tilslutning til reformasjonen. På dødsleiet fikk han riktignok nattverden etter luthersk ritual, og etterfølgeren Johan gjorde luthersk kristendom til statsreligion i Sachsen i 1527.
I rikspolitikken fungerte Fredrik ofte som mellommann mellom kongen/keiseren og fyrstene, og han nøt lenge begge parters tillit, men forholdet til kong Maximilian surnet etter hvert. Etter at riksmøtet i Worms i 1495 hadde vedtatt en reform som ga riksstendene mer makt og pålagt kongen å opprette en regjering (riksregiment), satte Maximilian i 1500 Fredrik i spissen for denne, men han oppløste den igjen to år senere. I 1507 gjorde han Fredrik til riksstattholder, men embetet forsvant da den nå nykronede keiseren kom hjem fra Roma året etter.
Etter Maximilians død i 1519 støttet pave Leo 10. tanken om å velge Fredrik som hans etterfølger, i første rekke for å hindre at den franske kongen Frans 1. eller den nye kongen av Castilla og Aragon, keiserens sønnesønn Karl 5., ble valgt. Fredrik avslo tilbudet og gikk isteden inn for å overtale de andre kurfyrstene til å velge Karl, men kom til å angre på dette.
Da paven i 1518 anklaget Luther for kjetteri, nektet Fredrik å etterkomme kirkens krav om å utlevere ham og utvise ham fra Sachsen. Han sørget også for at Luther fikk løfte om fritt leide da han i 1521 ble innkalt til riksdagen i Worms for å forklare seg. Men Fredrik stolte ikke på den nye keiseren, og da riksdagen med keiserens støtte i april fulgte opp pavens bannlysing med å erklære Luther fredløs, iscenesatte kurfyrsten en «bortføring» og lot Luther tilbringe det neste året på borgen Wartburg ved Eisenach, der han i trygge omgivelser kunne fortsette arbeidet med å skriftfeste sine reformideer og oversette Det nye testamentet fra gresk til tysk.